현재 개발 중인 2개의 알츠하이머병 치료제 솔라네주맙(solanezumab)과 바피뉴주맙(bapineuzumab)의 효과가 당초 기대에 못미치는 것으로 나타났다.
솔라네주맙은 일라이 릴리사가, 바피뉴주맙은 화이자와 J&J가 개발 중인 약물이며, 바피뉴주맙은 지난 2012년 8월 개발 중단을 발표한 바 있다.
미국 베일러의대 레이첼 두디(Rachelle S. Doody) 교수는 알츠하이머병 치료 신약이 솔라네주맙의 2상 임상시험 결과를 New England Journal of Meidicne에 발표했다.
이 결과에 따르면 솔라네주맙은 알츠하이머병환자의 인지기능과 일상생활동작(ADL)을 개선시키지 못했다.
ADAS-cog와 ADCS-ADL의 변화량 차이 검토
이같은 결과를 보고한 시험은 경증~중등도의 알츠하이머병 환자를 대상으로 한 EXPEDITION 1과 EXPEDITION 2. 모두 위약 대조 무작위 비교시험이다.
EXPEDITION 1은 1,012명(솔라네주맙 군 506명, 위약군 506명), EXPEDITION 2는 1,040명(솔라네주맙 군 521명, 위약군 519명)이 등록됐다.
시험 기간은 모두 18개월이고 솔라네주맙은 4주 마다 400mg을 정맥투여했다.
주요 평가항목은 인지기능 평가척도인 ADAS-Cog11로 평가한 인지 기능, 그리고 일상생활 수행평가척도인 ADCS-ADL로 평가한 그룹 간의 일상생활동작 변화량 차이였다. 기간은 시험시작 이후 80주 째까지.
하지만 AD 경증환자[초기치료시 MMSE(간이정신상태검사) 20~26점]만을 대상으로 한 EXPEDITION 1의 데이터 2차 분석에서는 솔라네주맙이 경증환자의 인지기능 저하 진행을 유의하게 억제한 것으로 나타났다.
때문에 EXPEDITION 2 주요 평가항목은 ADAS-cog14(ADAS-cog11에 경증 AD환자에 대한 평가항목 3개 추가한 척도)로 평가한 인지기능으로 변경됐다.
EXPEDITION 2에서도 인지기능에 유의차 없어, 경증 AD에는 효과적
EXPEDITION 1의 결과, 솔라네주맙군과 위약군에서 시험초기 이후 ADAS-cog11 점수 변화량 차이는 -0.8점, ADCS-ADL은 -0.4점이었다.
EXPEDITION 2에서도 그룹 간 차이는 각각 -1.3점, 1.6점이었다.
EXPEDITION 2의 경우 경증 AD환자로 제한하면 솔라네주맙군과 위약군에서 ADAS-cog14의 변화량 차이는 -1.7점, 중등도 AD환자로 제한하면 -1.5점으로 유의하지 않았다.
안전성의 경우 2건의 시험 데이터를 분석한 결과, 아밀로이드와 관련한 이상 소견 발생률은 부종의 경우 솔라네주맙군에서 0.9%, 위약군에서 0.4%이며, 출혈은 각각 4.9%, 5.6%였다.
경증 AD 환자 대상으로 EXPEDITION 3 진행 중
영국 런던대학 에릭 카렌(Eric Karran), 존 하디(John Hardy) 교수는 관련논평에서 "EXPEDITION 2에서 경증 AD환자의 ADAS-cog14에 유의차가 나타나지 않은 건 유감"이라고 설명했다.
교수는 그러나 "양전자방출 단층촬영(PET)에서 뇌척수액(CSF)속의 인산화 타우단백질(p-tau) 농도와 아밀로이드 플라크량의 감소되지 않은 것으로 나타났지만 종합적으로는 경증 AD환자에는 솔라네주맙 치료가 이득이었음을 시사하는 데이터가 나왔다"고 말했다.
아울러 "경증 AD의 경우 솔라네주맙은 플라크 자체를 줄일 수는 없지만 Aβ(베타아밀로이드) 응집 과정을 억제하는 것같다"는 견해도 밝혔다.
현재 경증 AD환자를 대상으로 ADAS-cog14와 ADCS-ADL의 변화를 주요 평가항목으로 한 EXPEDITION 3가 진행 중인 가운데 이들 교수는 "이 시험에서는 PET에서 양성으로 확인된 경증환자를 대상으로 한 만큼 좀더 정확한 평가가 가능할 것"이라고 설명했다.
바피뉴주맙도 AD환자의 인지기능 개선 못해
한편 미국 버틀러병원의 스테픈 살로웨이(Stephen Salloway) 교수는 경증~중등도 AD 환자를 대상으로 Aβ에 대한 인간화 단클론항체 약물인 바피뉴주맙((bapineuzumab)의 효과를 검토한 2건의 3상 시험 결과를 New England Journal Medicine에 발표했다.
이 가운데 1건은 아포리포단백질E(APOE) 유전자인 ε4(APOEε4) 아렐 보유자 1,121명, 다른 1건은 APOEε4 아렐 비(非)보유자 1,331명을 대상으로 한 것이다.
그 결과, 주요 평가항목인 인지기능과 기능장애에 유의차가 없는 것으로 나타났다.
하지만 APOEε4 아렐 보유자는 위약군에 비해 바피뉴주맙군에서 아밀로이드 침착이나 뇌척수액(CSF) 속 인산화 타우단백질(p-tau) 농도 등의 바이오마커가 개선된 것으로 확인됐다.
APOEε4 아렐 보유자와 비보유자별로 2건의 시험 실시
살로웨이 교수는 이번 APOEε4 아렐 보유자 가운데 1,090명을 바피뉴주맙 0.5mg/kg군(658명)과 위약군(432명)으로 무작위 배정한 APOEε4 아렐 보유자 시험, 그리고 APOEε4 아렐 비보유자 중 1,114명을 바피뉴주맙 0.5mg/kg군(314명), 1.0mg/kg군(307명), 위약군(493명)으로 배정한 APOEε4 아렐 비보유자시험을 실시했다.
78주 동안 경증~중등증 AD환자에 바피뉴주맙 또는 위약을 13주 마다 정맥투여했다.
주요 평가항목은 바피뉴주맙군과 위약군 간 ADAS-cog11의 인지기능 점수와 DAD(치매평가 척도)의 기능장애의 점수차였다.
2차 평가항목은 Pittsburgh compound-B([11C] PIB)의 아밀로이드 영상소견과 CSF의 p-tau 농도였다.
아밀로이드 결합 증가를 억제, CFS속 타우단백질 농도는 저하
APOEε4 아렐 보유자 시험에서 ADAS-cog11 점수와 DAD 점수의 변화량 차이는 각각 -0.2와 -1.2였다.
또한 비보유자 시험에서 바피뉴주맙군 0.5mg/kg군의 ADAS-cog11 점수와 DAD 점수의 변화량 차이는 각각 -0.3, 2.8, 바피뉴주맙군 1.0mg/kg군에서는 각각 0.4, 0.9로 모든 시험에서 바피뉴주맙군과 위약군에 유의차가 없었다.
안전성의 경우 바피뉴주맙군의 용량과 APOEε4 아렐의 수가 많을수록 부종을 동반하는 아밀로이드 관련 영상에서 이상 소견이 증가했다.
2차 평가항목의 경우 APOEε4 아렐 비보유자 시험에서는 양쪽군 간에 유의차가 없었다.
그러나 APOEε4 아렐 보유자 시험에서는 SUVR(Aβ 침착을 평가하는 영역과 소뇌 등의 비특이적 영역의 비율)이 위약군에서 유의하게 증가한 반면 바피뉴주맙(0.5mg/kg) 군에서는 거의 변화하지 않아 변화량에 유의차를 보였다.
CSF의 p-tau 농도 역시 위약군에서는 71주 째에 증가한 반면 바피뉴주맙군에서는 약간이지만 유의하게 감소했다.
에릭 카렌과 존 하디 교수는 "바피뉴주맙은 APOEε4 아렐 보유자에서 아밀로이드 결합 증가를 억제하는 것으로 확인됐지만 아밀로이드 결합을 줄이지는 못했다. 따라서 플라크 제거가 바피뉴주맙에 의해 촉진되는지는 확실하지 않다"고 설명했다.
또한 APOEε4 아렐 보유자 시험에서 바피뉴주맙군의 CSF 속 p-tau 농도가 약간 감소했지만, 임상적 효과(인지기능 개선)는 확인되지 않아 "플라크(노인반)의 직접 제거가 AD환자에 임상적 효과를 가져온다는 가설은 충분히 입증되지 못했다"고 덧붙였다.
카렌 교수는 그러나 "바피뉴주맙과 솔라네주맙 시험은 모두 가치있는 정보를 제공하고 있다. 이 시험은 CSF 속 p-tau 등 바이오마커를 파악하는 방법을 재고해야 한다는 사실을 보여준다. AD에서 Aβ 역할이 일부 해명되지 않았지만 계속해서 뇌의 Aβ를 조절하는 방법에 대해 검토해야 한다"고 강조했다.