항체의약의 임상성적에 주목이 모아지고 있는 가운데 얼마전 항PCSK9 항체를 스타틴과 병용하면 LDL 콜레스테롤(LDL-C)을 좀더 낮출 수 있다는 보고가 NEJM에 게재됐다.
이번에는 이 항체를 스타틴 내성례에 단제투여한 성적이 JAMA에 발표됐다.
이에 따르면 "전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(proprotein convertase subtilisin/ kexin 9；PCSK9)인 AMG 145를 단제투여하면 LDL-C가 유의하게 낮아지는 것으로 나타나 고용량 투여군에서 더 높은 효과가 확인됐다"고 한다.
AHA 2012에서는 이번 시험을 포함해 PCSK9를 타깃으로 하는 3개의 모노클로널 항체에 관한 제II상 시험 결과가 발표됐다.
PCSK9 작용을 약화시켜 LDL-C 낮춰
스타틴에 내성이 있거나 목표 LDL-C치 도달에 필요한 고용량을 투여할 수 없는 환자는 10~20%에 이른다고 알려져 있다.
이러한 환자에 이용되는 약물의 하나로 소장콜레스테롤 트랜스포터억제제인 에제티밉이 있지만 이 약물만으로는 LDL-C 목표치를 달성하기 어려워 보다 강력한 치료 수단이 요구되고 있었다.
이러한 가운데 최근 주목되는 것이 PCSK9의 작용. PCSK9는 세포내 콜레스테롤 호메오스타시스에서 중요하다. 그리고 LDL 수용체의 세포표면 발현을 다운레귤레이트시켜 이 수용체에 의한 혈중 LDL-C 제거를 억제한다.
따라서 PCSK9 작용이 강해지면 혈중 LDL-C 농도는 높아지고 약해지면 이 농도는 낮아진다.
그래서 혈중에서 LDL-C '회수작업'에 방해가 되는 PCSK9 작용을 약화시킬 목적으로 PCSK9에 대한 단클론항체 AMG 145가 제작됐다.
AMG 145의 제I상 임상시험에서는 내성에 문제를 일으키지 않고 LDL-C를 낮춘다는 사실이 이미 확인됐다(Journal of the American College of Cardiology).
에제티밉과의 병용성적도 검토
2011년 7월~12년 5월에 북미, 유럽, 호주 33개 시설에서 스타틴 내성(근육내 부작용 발현)의 고콜레스테롤혈증환자를 대상으로 AMG 145 효과와 내성을 평가하기 위한 임상 제II상 시험 GAUSS가 실시됐다.
이 시험은 이중맹검 형식의 용량범위탐색시험으로 디자인된 무작위 비교시험으로 시험기간은 12주간이다.
에제티밉+위약군을 대조군으로 설정하고 AMG 145를 에제티밉과 병용한 경우의 성적에 대해서도 검토했다.
대상은 적어도 1종류 이상의 스타틴에 내성을 보이고 근육통 등 근육 관련 부작용을 일으킨 160명(18~75세, 평균 62세, 여성 64%, 기준 평균 LDL-C 193mg/dL).
무작위로 5개군(AMC 145 단제의 280mg, 350mg, 420mg 투여군, AMC 145 420mg+에제티밉 10mg 투여군, 에제티밉 10mg+위약 투여군)으로 나누고, AMG 145 및 위약에 대해서는 4주간 마다 피하투여, 에제티밉은 하루 1회 경구투여했다.
1차 평가항목은 시험시작 이후 12주째 LDL-C 변화율로 하고 AMG 145 단제투여 및 에제티밉 병용 하에서 안전성을 검토했다.
용량의존적으로 LDL-C 억제 효과 증가
최종 평가가 가능한 157명에서 12주 째 LDL-C 변화량(시험시작과 비교)은 에제티밉+위약군에서는 -14mg/dL(최소 제곱 평균 변화율 -15%, 95% CI -23~ -7.0%)인 반면, AMG 145 280mg 군에서 -67mg/dL(-41%, -49~ -33%), 350mg군에서 -70mg/dL(-43%, -51~ -35%), 420mg군에서 -91mg/dL(-51%, -59~ -43%), 420mg+에제티밉군 -110mg/dL(-63%, -71~ -55%)이었다.
AMG 145를 투여한 4개군에서는 대조군에 대한 통계학적 유의차가 나타났으며(P<0.001), AMG 145 용량이 증가하면서 LDL-C 변화량은 증가했다.
AMG 145 투여군의 심각한 부작용은 4명에서 나타났지만(관상동맥질환, 급성췌장염, 대퇴골 근위부 골절, 실신이 각 1명) AMG 145 투여와 관련은 없다고 생각됐다.
시험 중 발생한 부작용 가운데 가장 많은 것은 근육통이었으며 그 내용을 보면 AMG 145 단제투여군에서는 7명(7.4%) [280mg군 5명 (15.6%), 350mg군 1명(3.2%), 420mg군 1명(3.1%)], AMG 145 420mg+에제티밉군에서 6명(20.0%), 위약+에제티밉 군에서 1명(3.1%)이었다.
근육통 발생률에 대해 연구팀은 "스타틴 내성군에 항PCSK9 항체를 투여한 시험(Journal of the American College of Cardiology)과 비슷한 수치"라고 지적했다.
또한 "향후 더 크고 장기적인 검토가 필요하지만 항 PCSK9 항체는 스타틴 내성이 높은 고콜레스테롤 환자에 대한 유망한 치료법"이라고 말했다.