[워싱턴] 워싱턴대학(미주리 세인트루이스) 신경학 데이빗 홀츠먼(David M. Holtzman) 박사팀은 아포리포단백질(APO)E가 뇌속 아밀로이드 β 단백질(Aβ)의 축적에 영향을 주는 메커니즘을 인간과 쥐를 대상으로 검토한 결과 "APOE- ε4 를 가진 경우 뇌에서 Aβ 클리어런스 기능이 크게 떨어지는 것으로 나타났다"고 Science Translational Medicine에 발표했다.
Aβ 축적 개인차 설명
이번 연구 결과는 알츠하이머병(AD) 환자의 Aβ 축적량에 개인차가 있는 이유를 설명해 준다. 아울러 아밀로이드 플라크 형성을 지연 또는 중지시키는 치료법도 개발하는데 도움이 될 것으로 기대된다.
AD위험을 증가시키는 유전자는 지금까지 많이 발견됐지만, APOE-ε4 아렐은 그 중에서도 가장 강력한 AD발병 위험인자다.
APOE의 아이소폼 유전자에는 APOE-ε4 외에 APOE-ε2 , APOE-ε3가 있지만, 선행 연구에서 APOE-ε4가 어떤 기전으로 AD 환자의 뇌에서 Aβ의 축적과 응집을 일으키고, 아밀로이드 플라크가 형성되는지가 밝혀졌다.
이번 연구에서는 APOE- ε4가 뇌속의 Aβ의 클리어런스 기능을 낮춰 축적에 관여하는 것으로 나타났다.
홀츠먼 박사는 먼저 각 APOE 아렐을 가진 인지기능이 정상인 70세 미만의 증례를 대상으로 뇌척수액의 Aβ 농도를 비교했다.
그 결과, APOE-ε2와 APOE-ε3 보다 APOE-ε4를 갖고 있는 사람에서 훨씬 더 많은 Aβ가 두뇌에 축적된다는 사실을 밝혀냈다.
발현 쥐에서 고농도
홀츠먼 박사는 이어 사람 APOE 단백질의 아이소폼을 발현하는 유전자 변형 쥐를 만들었. 마이크로 다이알리시스(미세투석) 방법으로 뇌속 Aβ 농도를 측정했다.
그 결과 APOE-ε3 또는 APOE-ε2를 발현하는 쥐에 비해 사람 APOE-ε4 를 발현하는 쥐는 뇌속 Aβ 농도가 높은 것으로 나타났다.
더 중요한 결과는 인간 APOE-ε4 를 발현하는 쥐는 나이에 상관없이 뇌속에서 Aβ 클리어런스 기능이 다른 아이소폼을 발현하는 쥐에 비해 크게 낮다는 점이다.
이상의 결과에서 박사팀은 "APOE-ε4는 Aβ의 축적으로 AD 위험을 증가가시킨다"고 결론내렸다.