새로운 기전의 LDL 콜레스테롤(LCL-C)억제제인 전구단백질전환효소 서브틸리신/켁신9(PCSK9) 항체의 3상 임상시험 5건이 지난달 말 워싱턴에서 열린 미국심장학회(워싱턴)에서 대거 발표됐다.
모든 시험에서 LDL-C 유의하게 감소 입증
이번에 발표된 시험은 에볼로쿠맙 개발사인 암젠의 지원으로 실시됐으며 각 시험의 대상환자와 개요는 다음과 같다. 모든 시험에서 대조군에 비해 LDL-C가 유의하게 저하됐으며 안전성도 입증됐다.
①MENDEL-2 시험 : 고(高)콜레스테롤 혈증 환자에 단독투여시 효과와 안전성 검증
이 시험은 약물요법 경험이 없는 고콜레스테롤 혈증환자가 포함된 국제 공동 이중맹검 무작위시험(RCT)이다.
대상자는 18~80세, 공복시 LDL-C 100mg/dL 이상, 190mg/dL 미만이고 10년 이내 관상동맥질환 발병 위험점수(프래밍검 위험점수)가 10% 미만인 환자 640명.
①에볼로쿠맙 140mg을 2주에 1회 피하주사(+경구 위약 1일 1회) ②에볼로쿠맙 420mg을 4주에 1회 피하주사(+경구 위약 1일 1회) ③에제티밉 1일 1회 경구(+위약 2주에 1회 피하주사) ④에제티밉 1일 1회 경구(+위약 4주에 1회 피하주사) ⑤위약 2주에 1회 피하주사(+경구 위약 1일 1회) ⑥위약 4주에 1회 피하주사(+경구 위약 1일 1회) 등 6개군으로 나누고 각각 2:2:1:1:1:1 비율로 배정했다.
12주 시험종료시 시험초기 이후 에볼로쿠맙군의 평균 LDL-C 변화율은 위약군 대비 55~57%, 에제티밉군 대비 38~40% 줄어들었다(전체 에볼로쿠맙군 대 전체 위약 또는 전체 에제티밉군 P <0.001).
치료 관련 부작용, 근육 관련 부작용, 검사소견 이상 비율은 전체군에서 같았다.
발표자인 잭슨빌임상연구센터 마이클 코렌(Michael J. Koren) 교수는 "이번 시험은 에볼로쿠맙 단독치료의 효과를 역대 최대 규모로 확인한 것"이라며 "에볼로쿠맙군이 위약이나 에제티밉군에 비해 LDL-C 저하 효과가 유의했다. 내약성도 좋게 나타났다"고 설명했다.
이 시험(ClinicalTrials.gov) 결과는 ACC 학회지에도 게재됐다(Journal of the American College of Cardiology).
②DESCARTES 시험 : 표준치료 중인 고콜레스테롤 혈증환자에 추가 효과 검증
복수의 2상 임상시험의 추적기간을 연장해 1,104명을 대상으로 관찰한 시험에서 표준치료 단독군에 비해 에볼로쿠맙 추가군이 더 효과가 있는 것으로 나타난 바 있다. 이번에 그 결과가 재확인됐다.
대상자는 18~80세 고콜레스테롤 혈증환자 901명. NCEP-ATP Ⅲ 위험 분류에 따라 검토 전에 식사요법과 식사요법+아토르바스타틴 1일 10mg 또는 80mg, 아토르바스타틴 80mg+에제티밉 10mg을 4~12주간 실시했다.
도입기 종료시에 공복 LDL-C가 75mg/dL 이상인 환자를 에볼로쿠맙 420mg군과 위약 4주에 1회 투여군을 2:1로 배정했다.
52주째 시험 종료시 시험초기 이후부터 LDL-C 변화율(%)은 위약군(302명)이 평균 6.8±1.8mg/dL인데 비해 에볼로쿠맙군(599명)은 -50.1±1.2mg/dL로 유의하게 감소했다(P <0.001).
도입기간 이후 서브그룹 분석에서도 위약군에 비해 평균 LDL-C가 유의하게 감소했다(P <0.001). 시험기간 동안 부작용 발생률은 위약군과 차이가 없었다.
발표자인 남아프리카공화국 케이프타운대학 더크 블롬(Dirk J. Blom) 교수는 "고콜레스테롤 혈증에 실시되는 각종 표준치료에 에볼로쿠맙을 추가하면 심혈관질환 위험에 영향을 주는 LDL-C치가 크게 낮아졌다"고 설명했다.
이 시험(ClinicalTrials.gov)은 New England Journal of Medicine에 게재됐다.
③RUTHERFORD-2 시험 : 이형접합 가족성 고콜레스테롤 혈증환자에서도 효과와 안전성 검증
이 시험은 이형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 환자에 대한 에볼로쿠맙의 내약성과 LDL-C 저하 효과를 검토한 다기관 이중맹검 무작위 시험이다.
대상자는 18~80세, 스타틴 등 고지혈증 치료제를 복용 중이거 공복 LDL-C 100mg/dL 이상, 중성지방(TG)이 400mg/dL 이하인 환자 329명.
12주 시험 종료시 시험초기 이후 평균 LDL-C 변화율은 위약군 대비 에볼로쿠맙 140mg 2주 1회 투여군에서 59%, 420mg 4주 1회 투여군에서 61% 감소했다(P <0.001).
이 시험(ClinicalTrials.gov)은 ACC 공식보도에도 게재됐다.
④GAUSS-2시험 : 에제티밉과 비교해 스타틴 불내증 환자에도 효과와 안전성 확인
내약성이 좋지 않아 스타틴을 충분히 투여하기 어려운 고콜레스테롤혈증환자를 대상으로 효과와 안전성에 대해 에제티밉과 비교한 시험이다.
대상자는 18~80세, 그리고 4주 이상 저용량 스타틴 유지요법을 못했거나 2종류 이상의 스타틴에 내약성이 좋지 않은 환자 307명(평균 62±10세 LDL-C 평균 193±59mg/dL).
①에볼로쿠맙 140mg 피하주사 2주에 1회+경구 위약 1일 1회 ②에볼로쿠맙 420mg 피하주사 4주에 1회+경구 위약 1일 1회 ③ 위약 피하주사 2주 1회+에제티밉 10mg 1일 1회 ④위약 피하주사 4주에 1회+에제티밉 10mg 1일 1회 등을 2:2:1:1로 배정했다.
12주 시험이 끝났을 때 시험초기 이후 평균 LDL-C 변화율은 에제티밉군에서 -37~-39%인데 비해 에볼로쿠맙군에서는 -53~-56%로 더 많이 감소했다(P <0.001 ).
근육 관련 부작용은 에제티밉군에서 23%, 에볼로쿠맙군 12%. 치료 관련 부작용 및 검사 소견 이상은 양쪽군에 차이가 없었다.
발표자인 네덜란드 암스테르담대학병원 에릭 스트로에스(Erik Stroes) 교수는 "콜레스테롤치가 높은데도 스타틴 내약성이 좋지 않은 고위험 환자에 에볼로쿠맙은 효과와 양호한 내약성을 갖춘 치료법이 될 수 있다는 사실이 재확인됐다"고 말했다.
이 시험(ClinicalTrials.gov)의 결과는 Journal of the American College of Cardiology에도 게제됐다.
⑤ LAPLACE-2 시험 : 원발성 고콜레스테롤 혈증, 혼합형 이상지혈증환자에 용량이 다른 스타틴 병용시 효과와 안전성 확인
다른 이상지혈증 치료제를 병용하는 경우가 많은 원발성 고콜레스테롤 혈증 및 LDL-C치와 TG치가 모두 높은 혼합형 고지혈증 환자 1,896명이 대상이 됐다.
각종 스타틴 용량 및 강도별(아토르바스타틴 10mg, 심바스타틴 40mg, 로수바스타틴 5mg 또는 아토르바스타틴 80mg, 로수바스타틴 40mg)로 에볼로쿠맙 140mg 2주 1회 투여군, 420mg 4주에 1회 위약 또는 에제티밉 병용군 등 24개군으로 나누어 비교 검토했다.
12주 시험이 끝난 후 시험초기 이후 에볼로쿠맙 140mg 2주 1회 투여군의 LDL-C 저하율은 위약군에 비해 -68~76%였다. 그리고 420mg 4주 1회 병용군의 저하율은 위약군에 비해 -55~-71%였다.
에볼로쿠맙 140mg 2주 1회 투여군, 420mg 4주 1회 투여군과 여기에 대응하는 에제티밉군 대비 LDL-C 저하율은 각각 -40~-47%, -39~-41%로 나타났다.
어떤 대조군 보다도 다양한 용량의 스타틴+에볼로쿠맙 병용군에서 LDL-C치가 유의하게 낮아지는 것으로 확인됐다(P <0.001).
이 시험(ClinicalTrials.gov)은 ACC 공식뉴스를 통해 발표됐다.