또한 CKD는 심혈관질환의 강력한 위험인자라는 사실도 밝혀졌다. 따라서 CKD는 일찍 발견해 적절한 치료를 하고 신장애가 진행되지 않도록 하는게 무엇보다 중요하다.
얼마전 캐나다에서 국제신장병학회(ISN)가 주최한 세계신장병학회(WCN 2011)에는 5천명이 참가, 신장병 영역의 최신 지견을 교환했다. 이번 학회의 하일라이트를 모았다.
PREDIAN시험
pentoxifylline이 eGFR 저하 억제
당뇨병 신증은 ESRD의 가장 큰 원인이다. 레닌 안지오텐신계(RAS) 억제제가 나름 억제 효과를 보여주고 있지만 ESRD로 진행하는 환자는 여전히 많다.
새로운 치료법을 찾기 위해 pentoxifylline을 이용한 무작위 비교시험(RCT)에서는 2년 후 추산 사구체여과량(eGFR) 저하가 유의하게 억제되는 것으로 판명됐다. 스페인 칸데라리아성모병원 신장연구실 후안 나바로 곤잘레즈(Juan F. Navarro-Gonzalez) 박사가 발표했다.
RAS억제하에서 상승시키는 효과 확인
Pentoxifylline에는 종양괴사인자(TNF)알파를 비롯한 각종 염증 사이토카인 활성을 수식하는 작용이 있다. 지금까지 실시된 검토에서는 이 약에 항단백뇨 효과가 있는 것으로 확인됐다.
이번 시험의 이름은 PREDIAN(Pentoxifylline for REnoprotection in DIAbetic Nephropathy)으로 스페인 카를로스III세 보건연구소에서 비용을 지원, 연구자주도로 실시됐다.
2형 당뇨병환자 462명이 스크리닝됐으며 이 가운데 CKD의 병기(스테이지)가 3~4인 환자 169명으로부터 무작위로 대조군(87명)과 실약군(pentoxifylline；1일 1,200mg, 82명)으로 배정됐다.
이 약은 첫 1개월은 1일 1회 600mg의 서방제를 저녁식사 때 복용시키고 그 후에는 1일 2회 복용시켰다. 시험의 또다른 기준은 6개월 이상, ACE억제제 또는 ARB를 최대 권장량을 투여하는 것이었다.
대상자는 평균 69세, 당뇨병 이환기간은 15년, CKD 스테이지 3이 69%, 스테이지4가 31%이고 eGFR은 37mL/min/1.73㎡, 요중알부민 1일 1.39mg, 혈압 142/86mmHg였다.
양쪽군에 환자 배경과 신장기능, 염증 상황에 차이는 없었다.
이 시험은 올해 2월에 끝났으며 나바로 곤잘레즈 교수는 "부분적으로 완전하지는 않다"면서 결과에 대해 설명했다.
베이스라인 당시에 비해 2년 후 요중 알부민 배설량은 대조군에서는 6.5% 유의하게 증가한 반면 실약군에서는 15.1% 유의하게 낮아졌다. 양쪽군 차이도 유의했다.
1차 평가항목으로 설정한 '2년 후 eGFR 저하도'를 보면 대조군이 월 0.32mL/min/1.73㎡인 반면 실약군에서는 0.11mL/min/1.73㎡로 적어 양쪽군에 유의차가 나타났다.
eGFR의 저하도가 0.20mL/min/1.73㎡을 넘는 환자를 '진행례'로 정의하자 대조군은 73.5%인데 비해 실약군에서는 24.3%로 유의하게 적었다.
또 전체를 진행군과 비진행군으로 나누어 비교한 결과, 진행군에서 요중알부민과 요중 TNF알파가 유의하게 많은 것으로 나타났다.
소화불량과 위통, 구토, 설사는 실약군에서는 대조군의 2~3배 많았지만 모두 첫 1개월간 발생하는 일과성이었으며 중증 부작용은 나타나지 않았다. 실약을 중지한 경우는 1명뿐이었다.
이상과 같이 RAS 억제제를 사용하는 2형 당뇨병 합병 CKD환자에 대한 pentoxifylline 투여는 항단백뇨효과를 높이는 것으로 나타났으며 동시에 eGFR 저하 역시 유의하게 억제된 것으로 나타났다.
박사는 "절반 용량부터 시작해 서방제형, 그리고 식사와 함께 복용하는 방법을 적용하면 이 약물에는 내약성이 양호했다"고 덧붙였다.
~2형 당뇨병합병환자~
새 약물 bardoxolone methyl로 eGFR 상승
CKD 진행에는 염증과 산화 스트레스가 관련한다. 2형 당뇨병을 합병한 CKD환자에 새 약물인 bardoxolone methyl을 8주간 투여한 임상 제IIa상 시험에서 eGFR은 베이스라인에 비해 유의하게 높아진 것으로 나타났다고 미국 앨라배마대학 데이빗 워녹(David G. Warnock) 교수가 발표했다.
이 시험은 American Journal of Nephrology에도 발표됐다.
크레아티닌 크리어런스도 개선
전사인자 Nrf2는 염증과 산화에 관련하는 NF-κB시그널 전달을 약화시킨다. Nrf2를 제거하면 산화물질이 증가해 염증이 야기되며 신장에서는 경화와 섬유화 등 구조적 변화가 발생한다.
bardoxolone methyl은 이 Nrf2를 활성시켜 NF-kB를 억제하는 약물로서 동물모델에서 급성신장애 및 CKD에 대한 효과가 확인됐다.
2형 당뇨병합병 CKD 환자를 대상으로 bardoxolone methyl(경구제, 1일 1회)의 효과를 검토하는 오픈라벨 제IIa상 시험에서는 이 약물이 8주간 투여됐다.
투여량은 첫 4주간은 25mg, 그 다음 4주간은 75mg으로 늘렸다. 또 혈청크레아티닌의 경우 여성에서는 1.3~3.0mg/dL, 남성에서는 1.5~3.0mg/dL를 조건으로 했다.
대상자 20명은 평균 64세, 남성이 45%였다. 혈압은 143/70mmHg，HbA1c는 7.8％이고 당뇨병 이환기간은 16년이었다.
3분의 2가 인슐린 사용자였다. eGFR은 30.3mL/min/1.73㎡, 혈청 크레아티닌은 2.0mg/dL. 요중 알부민/크레아티닌비(ACR)은 중앙치로 160mg/g였다. CKD 병기는 3b와 4가 반반이었다.
개입 결과, eGFR은 베이스라인에 비해 4주 후에는 유의하게(P=0.004) 높아졌으며 다시 8주 후에는 26%로 유의하게(P＜0.001) 증가했다(8주 후 평균치는 38.0mL/min/1.73㎡).
베이스라인에 비해 8주 후에는 혈청크레아티닌은 15% 유의하게 낮아졌으며(2.0→1.7mg/dL), 크레아티닌 클리어런스도 42% 유의하게 개선됐다(36→51mL/min/1.73m2).
24시간 요중 크레아티닌 배설에는 변화가 없었다. 혈청요소질소(BUN)도 eGFR 개선에 비례해 유의하게 감소했다. 요중 NGAL과 NAG 등 신장애 마커에 변화는 없었지만 혈관내피기능장애의 지표인 말초순환혈액중 혈관내피세포(CFC)는 28% 유의하게 감소했다.
최종 투여 후 30일이 지나 평가한 결과, eGFR은 베이스라인에 비해 여전히 10% 유의하게 (P=0.039) 상승한 상태였다.
내약성은 좋았으며 부작용도 대부분이 경도~중등도이며 치명적인 부작용과 약물 관련 중증 부작용은 나타나지 않았다.
이번 시험에서는 bardoxolone methyl에 의해 단기적인 뇌기능개선효과가 얻어진 것으로 나타났지만 이 약을 1년간 투여하는 위약대조 임상 제IIb상 용량설정 시험도 최근 끝났다.
결과는 이달 말에 체코 프라하에서 열리는 유럽투석이식학회(ERA-EDTA)에서 발표될 예정이다.
엄격한 강압요법 메타분석
단백뇨 있는 환자에서 ESRD 위험 감소
최근 발표된 가이드라인에서는 CKD환자의 신기능보호를 위해 좀더 낮은 혈압목표치를 권고하고 있다.
시드니대학 국제보건연구소 블라도 페르코빅(Vlado Perkovic) 교수는 메타분석 결과에서 단백뇨를 보이는 CKD환자에서는 엄격한 강압요법으로 ESRD 위험을 낮출 수 있지만 단백뇨가 없는 CKD환자에서는 이러한 효과는 나타나지 않았다고 발표했다.
심혈관사고와 사망은 감소
페르코비치 교수는 우선 Medline，Embase, 코크레인라이브러리를 검색해 1950~2010년 4월에 게재된 무작위 비교시험(RCT)을 선별했다.
이 가운데 CKD환자에 대해 다른 혈압목표치를 설정해 놓고 결과적으로 신부전과 심혈관사고, 총 사망에 대해 보고한 9개 시험을 이번 메타분석의 대상으로 삼았다.
9개 시험의 CKD환자수는 총 6,713명. 1,244건의 신장질환(혈청 크레아티닌 2배 상승, GFR 50% 감소 또는 ESRD)과 234건의 심혈관질환, 644건의 사망이 확인됐다.
통상 강압군과 엄격 강압군의 혈압차는 9.5/5.2mmHg였지만 엄격하게 강압을 해도 ESRD 위험감소 효과는 유의하지 않았다[위험비 0.82, 95% 신뢰구간 0.67~1.01，P＝0.061].
베이스라인의 단백뇨 유무에 따라 서브그룹을 나누어 분석한 결과, 단백뇨(1일 0.3g 또는 이에 해당하는 수치)를 보인 환자군에서는 엄격하게 강압하면 ESRD 위험이 29% 유의하게 낮아지는 것으로 판명됐다(HR 0.71，95％CI 0.59~0.85，P＜0.001).
반면 단백뇨가 없는 환자군에서는 이러한 효과는 나타나지 않았다(HR 1.12，95％CI 0.66~1.90，P＝0.679).
심혈관질환[상대위험(RR) 1.09，95％CI 0.84~1.42，P＝0.535] 및 사망(RR 0.94，95％CI 0.84~1.05，P＝0.242) 감소효과 역시 엄격한 강압을 통해 얻지 못했다.
교수는 "단백뇨를 보이는 CKD환자에 대해 엄격한 강압요법 ESRD 위험을 낮춘다"고 결론을 내리면서도 이번 분석의 한계점에 대해 언급했다.
교수는 대상으로 삼은 RCT 등이 균일하지 않았다는 점과 단백뇨가 없는 환자군에서 결과가 일치하지 않았다는 점을 들고 "강압은 ESRD를 줄이는 중요한 전략이지만 추가 데이터가 필요하다"고 덧붙였다.
~LDL-C 저하요법~
신질환 진행은 억제불가능
CKD환자 약 9천명을 대상으로 LDL 콜레스테롤(LDL-C) 저하요법을 검토한 대규모 임상시험 SHARP(Study of Heart and Renal Protection).
동맥경화성질환이 17% 유의하게 억제됐다는 결과는 이미 작년 가을 미국신장학회(ASN)에서 발표됐지만 미리 설정한 신장 엔드포인트에 관해서는 효과가 없는 것으로 판명됐다. 옥스포드대학 임상시험서비스 데이딧 루이스(David Lewis) 교수가 발표했다.
효과얻을 만한 서브그룹이 없어
루이스 교수에 의하면 CKD가 없는 환자를 대상으로 한 RCT의 메타분석에서 LDL-C저하요법은 신질환 진행을 약간 억제하는 것으로 나타났지만 진행 CKD환자에서는 임상적으로 유의한 효과가 있을지는 확실하지 않다.
SHARP에서는 신장의 평가항목으로 'ESRD(=투석도입 또는 신장이식)', 'ESRD 또는 사망' 'ESRD 또는 혈청 크레아티닌 2배'의 3개가 미리 설정됐다.
이번 시험 참가자 9,270명 가운데 시작 당시에 투석을 하지 않았던 6,247명이 이번 분석대상이 됐다.
CKD 스테이지는 3가 36%, 5가 20%. 요중 ACR(mg/g)은 30 미만(정상 알부민뇨)이 20%, 30 이상 300미만(미세알부민뇨)이 38%, 300 이상(단백뇨)이 42%였다.
중앙치 4.9년 추적에서 'ESRD'에 도달한 경우는 LDL-C저하요법군 33.9%, 위약군 34.6%로 양쪽 군 사이에 유의차는 없었다(RR 0.97，95％CI 0.89～1.05). 즉 ESRD에 걸린 환자의 약 4분의 1은 투석도입 전에 신장을 이식을 받았다.
사망 역시 LDL-C 저하요법군 20.4%, 위약군 20.3%로 전혀 차이가 없었으며 2번째 평가항목인 'ESRD 또는 사망'도 각각 47.4%, 48.3%로 유의차가 없었다(PR 0.97，95％CI 0.90～1.04).
혈청크레아티닌이 2배가 되는 비율은 LDL-C저하요법군이 11.9%로 위약군의 13.3%에 비해 낮은 경향을 보였으며 'ESRD 또는 혈청크레아티닌 2배'도 각각 38.2%, 40.2%로 유의하지 않았다(RR 0.93，95％CI 0.86～1.01).
eGFR과 요중ACR 수치로 나누어 서브분석해도 LDL-C저하요법으로 ESRD진행 억제효과가 얻어진 서브그룹은 없었다.
eGFR의 변화율에 관해서도 분석을 시도했지만 LDL-C저하요법군과 위약군에서 유의차는 나타나지 않았다.
~ACTH젤 도포~
특발성막성신증 60%에서 관해 달성
부신피질자극호르몬(ACTH) 제제는 유럽에서 특발성막성 신증의 1, 2차 치료에 효과적이라고 보고됐다.
하지만 미국에서 사용가능한 ACTH제제의 임상논문은 지금까지 발표된게 없었다.
컬럼비아대학 앤드류 봄백(Andrew S. Bomback) 교수는 ACTH 사용의 특발성막성 신증환자를 평가한 결과, 17명 중 10명에서 완전 또는 부분관해를 달성했다고 밝혔다.
난치성 신증후군(Nephrotic syndrome)에 유용
유럽에서는 특발성 막성신증환자에 ACTH 합성 아날로그의 효과를 검토한 RCT 성적까지 보고됐지만 미국에서는 현재 ACTH 합성아날로그는 사용할 수 없다.
그러나 천연형 ACTH 젤은 사용가능해 신증후군에 대한 사용도 승인받았다.
이번 평가 대상은 이 대학과 메이요클리닉에서 경피적으로 ACTH젤을 80단위, 주2회 바른 표준 레지멘으로 치료받은 특발성막성 신증환자 17명.
이 가운데 연구자 시험에서 이 젤을 사용한 경우는 7명, 주치의인 신장전문의로부터 처방받아 사용한 경우가 10명이었다.
최종 관찰시에 요단백이 1일 0.5g 미만으로 낮아진 신기능 안정화/개선이 얻어진 경우는 '완전관해', 요단백이 50% 이상 감소해 최종관해시에 0.5～3.0g라는 상태로 안정화 개선되면 '부분관해'로 정의했다. 대상자 모두 6개월 이상 추적해 분석했다.
ACTH 젤이 1차 치료로 이용된 경우는 17명 중 3명. 나머지 14명은 사용 전에 면역억제제(평균 2.5제)를 투여해도 주효하지 않았던 환자였다.
이 젤을 사용한 기간은 중앙치로 6개월(범위 3~12개월), 추적기간도 6개월(범위 6~13개월)이었다.
ACTH젤 치료 전 요단백(중앙치)은 1일 5.3g이었지만 치료 후에는 2.0g으로 낮아졌다.
알부민은 2.9g/dL에서 3.6g/dL로 증가했다. eGFR도 43mL/min/1.73㎡에서 60mL/min/1.73㎡로 개선됐다. 총 콜레스테롤은 201mg/dL에서 187mg/dL로 낮아졌다.
17명 중 3명이 완전관해, 7명이 부분관해를 달성했다. 관해까지 걸린 기간은 중앙치로 3개월(범위 2~6개월)이었다.
5명에서 스테로이드 유사 부작용(고혈당 4명, 체중증가 1명)이 보고됐지만 중증 감염증 발병례와 사망례는 없었다.
봄백 교수는 이번 데이터의 중요한 포인트로 (1)대상자 전체가 특박성 막성신증이라는 동일한 진단을 받았다 (2)대상자가 경피적으로 80단위를 주 2회 도포하는 동일 용량의 레지멘으로 치료받았 (3)치료저항성인 특발성막성신증(평균 2.5제의 면역억제제로 치료효과를 얻지 못했다) 14명 중 2명이 완전관해하고 7명도 부분관해했다-는 점을 들었다.
다만 이번 대상에는 대조군이 없다는 점과 추적기간이 짧다는 점은 한계로 지적됐다.
교수는 "ACTH젤은 특발성막성신증에 의한 난치성 신증후군에 대해 유망한 치료법이 될 수 있음이 이번 데이터에서 나타났다"고 결론내렸다.
혈액투석 자주하면 LVM감소 크고 각종 지표도 개선
주 3회보다 많이(6회) 혈액투석하는게 환자에 더 좋은 결과를 가져온다는 가설을 입증하기 위해 실시된 FHN(Frequent Hemodialysis Network) 시험.
자주 실시하는 군에서 좌실심근중량(LVM)의 감소도가 크고 각 지표에도 개선이 나타났다고 캐나다 대학보건네트워크 크리스토퍼 찬(Christopher Chan) 교수가 발표했다.
효과 큰 서브그룹도 판명
ESRD환자에서는 LVM 증가가 독립적 위험인자로 확인됐다. 따라서 체액량을 적정 범위로 유지하고 LVM을 증가시키지 않도록 하는게 중요하다.
미국과 캐나다의 다기관공동으로 실시된 FHN시험에서는 2건의 트라이얼(trial)을 병행해 실시했다.
Daily Trial의 경우 투석시설에서 주 6회 혈액투석군(125명)과 기존 주 3회 투석군(120명)으로, Nocturnal Trial의 경우에는 야간에 집에서 주 6회 실시하는 혈액투석군(45명)과 기존 시설에서 주 3회 투석하는 군(42명)으로 무작위 배정하고 1년 후 결과를 비교했다.
Daily Trial에서는 복합 주요평가항목인 '사망 또는 LVM 변화'가 주 6회군에서 유의하게 좋은 결과가 나타났다(NEJM 보고).
이번에 찬 박사는 양쪽 트라이얼의 2차 평가항목에 관한 분석 결과를 중심으로 소개했다.
Daily Trial의 경우 LVM 감소량은 주 3회군이 2.6g인데 비해 주 6회 군은 16.4g으로 유의차가 나타났다. LVM 감소가 뚜렷하고 큰 'super-responders'도 주로 주 6회군에서 나타났다.
한편 Nocturnal Trial에서는 야간 주 6회군이 7.4g 감소했지만 양쪽 군에 유의한 차이는 없었다.
Daily Trial의 대상을 서브그룹으로 나누어 분석한 결과, 베이스라인의 LVM이 크고(97g 이상), 요량이 적고(1일 100mL 이하), 당뇨병을 합병하지 않은 환자의 경우가 혈액투석을 자주 하면 LVM 감소효과가 큰 것으로 밝혀졌다.
각종 지표에 대해서도 비교한 결과, 주 3회 군에 비해 시설에서 주 6회 실시군, 야간 주 6회 실시군 모두 혈청인 수치가 개선됐으며 체중증가도 억제됐다. 혈압 역시 낮아졌다.
교수는 "잦은 혈액투석은 LVM의 퇴축과 관련한 다양한 생물학적 경로에 영향을 주는 것으로 밝혀졌다"고 정리했다.