패혈증은 감염된 세균에 면역계가 정확하게 작동하지 못해 발생하는 전신성 염증반응이다.
미국 브라운대학 샘 맥닐(Sam I. McNeal) 씨가 Shock에 발표한 논문에 따르면 패혈증모델(CLP) 마우스에서 Fas결합단백질 RIP1의 발현 및 활성억제는 증상을 악화시키는 것으로 나타났다.
RIP1 자체에 패혈증 증상을 완화시키는 작용이 있음을 보여준 이번 연구 결과는 메커니즘을 해명하면 패혈증 치료의 새로운 타깃이 될 수 있다는 기대감을 제공한다.
Fas결합단백질 RIP1이 패혈증 발병시 아포토시스 억제
맥닐 교수는 이전부터 CLP 마우스의 비장(脾臟)과 소장의 림프계 조직에서 Fas-Fas 시그널이 아포토시스(타입1 세포사) 유도에 관여하는 한편 간에서는 동일한 Fas-Fas 시그널이 주로 네크로시스(타입3 세포사)를 유도한다고 보고해 왔다(Journal of Surgical Research)
그래서 Fas의존적 아포토시스를 네크로시스로 변환시키는 단백질인 RIP1이 여기에 관여하는지를 알아보기로 했다.
항Fas항체에 의한 면역침강에 이어 항RIP1항체에 의한 웨스턴블로트법을 이용한 결과, CLP마우스에서는 Fas와 결합한 RIP1의 발현이 높아지는 것으로 확인됐다.
이어 이 발현 상승의 생리학적 의미를 발견하기 위해 siRNA를 이용해 in vivo에서 RIP를 제거시킨 결과, 네크로시스가 감소해 생존율이 높아질 것이라는 예상과 달리 CLP마우스의 14일간 생존율은 대조군의 50%인 22.2%로 나빠졌다(N＝18, P＜0.05).
RIP1의 키나제 활성을 Necrostatin 1(Nec-1)으로 억제시켜도 CLP마우스의 생존율은 제거한 실험 때와 거의 같은 25%였다(N＝16, P＜0.05). 따라서 통상 50%라는 생존율은 RIP1 키나제 활성으로 유지시킬 수 있는 것이다.
Nec-1에 의해 CLP마우스의 NF-κB 핵이행은 완전히 억제됐다는 점에서 아포토시스 증가는 생존율을 저하시켰을 가능성을 생각할 수 있다.
단순하지 않은 RIP1의 작용메커니즘, 에너지대사에도 관여
간기능장애의 지표인 혈청속 알라닌아미노전이효소(ALT) 및 아스파라긴산 아미노전이효소(AST)는 CLP 마우스에서 Nec-1 처리의 유무에 상관없이 높아졌다.
하지만 혈청 속 염증성 사이토카인의 상승은 Nec-1 투여 CLP마우스에서만 나타나 이것도 생존율 저하의 한 원인이라고 생각할 수 있다.
CLP 마우스의 간에 미치는 Nec-1의 영향을 추가로 조사하기 위해 간의 글리코겐 저장량을 측정해 보기도 했다.
그 결과, CLP 마우스에서는 글리코겐량이 크게 감소했지만 Nec-1은 이러한 감소를 약간이지만 유의하게 완화시켰다. 이는 패혈증 발생시 RIP1가 에너지 대사에 관여한다는 사실을 보여준다.
Nec-1 처리 CLP마우스에서는 간조직 속 카스파제 3의 활성이 크게 높아졌다는 점에서 보충된 에너지에 의해 CLP마우스 간에서 아포토시스가 증가해 생존율이 낮아졌을 가능성도 고려할 수 있다.
이번 연구는 Fas결합 RIP가 아포토시스의 유도 뿐만 아니라 그 억제에도 작용할 가능성을 보여주지만 메커니즘은 그다지 단순하지 않은 것으로 보인다.
그러나 맥닐 교수는 "이 메커니즘이 해명되면 패혈증 치료가 한단계 발전하게 될 것"이라고 기대감을 나타냈다.