일본 준텐도대학 내분비내과 와타다 히로타카, 미타 도모야 연구팀은 글루카곤양 펩타이드(GLP)-1수용체 작동제인 바이에타(성분명 엑세나타이드)가 동맥경화 초기에 나타나는 동맥벽에 대한 단구·마크로파지의 집적과 염증반응을 억제하고 동맥경화진행 억제작용을 갖고 있다는 사실을 마우스 실험에서 최초로 확인했다. 이 작용은 혈당강하작용과는 별개인 것으로 나타났다 결과는 Diabetes에 보고돼 주목을 받았다.
신규 당뇨병치료제 안전성 검증
최근 새 당뇨병 치료제 DPP-4 억제제에 이어 GLP-1도 승인을 받아 당뇨병환자의 약물 선택폭이 넓어졌다.
이들 새 약제는 글루코스 농도 의존성으로 인슐린 분비를 촉진시키기 때문에 저혈당 위험이 낮는 등 기존 약물과는 다른 작용점을 갖고 있어 당뇨병 치료에 새로운 혁신을 초래할 것으로 기대되고 있다.
최근 2형 당뇨병 치료 전략은 심혈관질환 예방에 주안점을 두고 있으며 약제의 동맥경화에 대한 직접적인 작용도 중요한 평가요소가 되고 있다.
지금까지 연구에서 GLP-1 수용체 작동제에는 글루카곤 분비억제작용과 췌장의 베타세포 증식작용, 위배설기능 억제작용 나아가 식욕 억제작용을 갖고 있을 가능성이 있는 것으로 나타났다.
또 GLP-1수용체 작동제는 심혈관계에 좋은 영향을 주며 관상동맥질환 기왕력을 가진 2형 당뇨병 환자에서 혈당치에 영향을 주지 않으면서 혈관내피기능을 개선시킨다는 사실도 보고됐다. 하지만 항동맥경화 작용에 대해서는 지금까지 검토된 적이 없었다.
와타다 교수는 신약에 대한 안전성 확인이 중요성을 강조하기 위해 이번 연구를 하게 됐다고 한다.
대규모 임상시험에서 심혈관질환 위험을 높이는 것으로 나타난 로시글리타존을 교훈삼아 동맥경화 유발 가능성을 부정할 수 있어야만 하기 때문이었다.
따라서 새 치료제를 임상에 도입하는데는 확실한 평가법에 따라 이 우려를 불식시킬 필요가 있다고 교수는 강조하고 있다.
혈당·지질에 주는 영향없고 동맥벽에 대한 단구접착·염증반응 유의하게 억제
와타다 교수는 in vitro 및 2종류의 동맥경화 모델 마우스(C57BL/6 마우스, ApoE결손마우스)를 이용해 초기 동맥경화병변이 형성될 때 나타나는 exendin-4(엑세나타이드의 물질명)의 역할을 검토했다.
우선 마우스와 사람에서 동맥경화 진행과 관련한 각종 세포 속에 GLP-1수용체가 있는지 여부를 검토한 결과, GLP-1수용체는 단구 및 마크로파지에 많이 발현하는 것으로 나타났다.
이어 C57BL/6 마우스에 exendin-4를 저용량(1일 300pmol/kg※) 또는 고용량 24nmol/kg을, 대조군에는 생리식염수를 28일간 투여하고 흉부대동맥 내피세포에 대한 단구 접착을 검토했다.
그 결과, 저용량군, 고용량군 모두 대조군에 비해 대동맥에서의 혈관내피세포에 대한 단구접착이 유의하게 억제됐다. 이 때 체중, 내당능에 변화는 나타나지 않았다.
ApoE결손마우스를 이용해 검토한 결과에서도 마찬가지로 exendin-4 투여군에서는 대조군에 비해 동맥내피세포에 대한 단구접착이 확실히 억제된 것으로 확인됐다.
또 양쪽 투여군에서는 내피기능장애를 시사하는 접착분자인 ICAM-1 및 VCAM-1의 mRNA 발현량이 크게 줄고 대동맥판 주변의 동맥경화 병변이 크게 줄어든 것으로 나타났다.
게다가 이 작용은 HbA1C 등의 대상 및 지질지표에 영향을 미치지 않는 별도의 작용이라는 사실도 드러났다.
또 마우스 유래 배양 마크로파지를 이용해 exendin-4의 염증반응 억제 효과를 검토한 결과, exendin-4(0.03~3nM)는 리포다당(LPS) 자극에 의해 야기되는 마크로파지의 염증반응[종양괴사인자(TNF)-알파, 단구주화활성인자(MCP)-1]을 사이클릭AMP(cAMP)/프로틴키나제(PKA)계의 경로를 통해 직접적으로 억제하는 것으로 나타났다. 이 항염증작용과 글루코스의존적인 혈당강하작용도 역시 완전히 다른 별도의 작용이었다고 한다.
이러한 결과에서 exendin-4는 마크로파지의 염증반응을 억제하고 혈관벽에 대한 단두 및 마크로파지의 집적을 억제할 가능성이 제시됐다.
또 GLP-1수용체 작동제에는 혈당강하작용 등의 대사 마커를 개선시키지 않고 직접적인 항동맥경화작용을 가졌을 가능성도 있다고 와타다 교는 설명했다.
※사람에 투여했을 때 혈중농도와 거의 같은 정도