약물의 선택 기준은 효과의 중요성도 있지만 부작용의 유무와 정도 역시 중요하다. 특히 항우울제인 경우 같은 계열이라도 환자마다 나타나는 약물 부작용의 발현 편차가 많아 신중하게 선택해야 한다. 이러한 우울증 치료제의 부작용과 약물선택의 기준을 알아보기 위해 지난 10월 28일 ‘Optimal Uses of Fluvoxamine’이라는 전문가 미팅을 가졌다. 이날 발표된 내용을 알아본다.


Round table meeting for optimal uses of fluvoxamine

신경가소성, 인지 그리고 우울증 : 항우울제의 신경독성 
Neuroplasticity, Cognition & Depression :The Neurotoxicity of Antidepressants
 
Ian Hindmarch 교수
Medical Research Centre at the University of Surrey, Guildford, England

인지시스템의 주요 기능은 일상생활에서 개인의 행동을 유전적이고 정신사회적인 요구에 적응시키는 것이다. 환경과 사회의 요구에 조화를 이룬 개인은 적응되었다고 할 수 있지만, 어떤 사람들은 호르몬의 상태, 나이, 성별, 신경물질, 신체적질환, 유전적원인 또는 환경적인 압력, 부적절한 동기부여 또는 라이프스타일, 학습저하 등으로 적응하지 못해 부적응적 행동을 보이고 스트레스를 경험한다.

정신적 스트레스는 뇌에 구조적으로 물질적인 변화를 일으켜 우울증상을 유발한다. 즉 우울증에서는 전전두엽피질, 편도, 해마 등의 부위에서 구조적 변화가 관찰되는데, 이는 우울증이 인지적응에 필요한 유연성이 감소된 신경독성(neurotoxicity) 상태임을 의미한다. 이런 변화는 특히 소아·청소년 및 노인 우울증 환자에서 많이 나타나는데, 그 결과로서 인지능력과 집중력 저하를 가져온다.

따라서 효과적인 항우울제는 환자를 신경독성으로부터 보호하고 신경가소성(neuroplasticity)을 회복시키는 약물이라고 할 수 있다. 신경가소성을 유지하는데는 sigma-1수용체가 중요한 역할을 담당한다. 이 수용체가 뇌에서 신경가소성에 가장 큰 영향을 받는 전전두엽피질과 해마에서 집중적으로 발견되고 있음은 이를 입증해 주고 있다. Fluvoxamine(제품명 : 듀미록스)은 여러 항우울제 가운데 sigma-1수용체에 대한 친화력이 가장 높은 약물로서, 신경가소성을 유지 또는 복구시키는데 가장 유리하다고 본다.

사람에서 신경가소성을 반영한다고 생각할 수 있는 Critical Flicker Fusion Test로서 여러가지 항우울제를 조사해보면, 대부분의 약물이 흥분 또는 진정작용을 일으키지만, fluvoxamine은 플라세보와 거의 같은 수준이다.[그림1]

[그림1]AFFINITIES OF ANTIDEPRESSANTS FOR THE SIGMA-1 RECEPTOR
 

항우울제의 신경독성은 정신약물학적으로 α1-adrenergic차단, H1-수용체의 차단, anticholinergic effect(항콜린성 효과)를 통해서도 알 수 있다.

α1-adrenergic 수용체에 대한 길항작용은 밸런스와 코디네이션에 영향을 주어 불안정과 기능손상 등의 신경독성을 일으킨다. 즉 반응시간, 자세반사(postural reflex), 운동조작기능(motor coordination) 저하를 일으켜 특히 노인환자에게서 골절 및 낙상의 위험성을 증가시키게 된다. 아미트립틸린, 서트랄린 등의 약물은 α1-adrenergic 수용체에 대한 친화력이 높지만 선택적 세로토닌 재흡수 차단제(SSRI) 계열 약물은 친화력은 낮으며 그 중에서도 fluvoxamine이 가장 낮다.[그림2]

[그림2]AD’s : PHARMACOLOGY OF NEUROTOXICITY
 

정이라는 신경독성을 야기시킨다. 아미트립틸린, 미르타제핀은 친화력이 매우 높고 SSRI 약물은 대체로 낮은 편이지만 플루옥세틴은 높은 편이다.[그림3]

[그림3]AD’s : PHARMACOLOGY OF NEUROTOXICITY
 

인지기능 및 기억력과 관련이 있으며, 항콜린성 효과가 파록세틴과 아미트립틸린에서 가장 크며 fluvoxamine은 가장 낮다. 항콜린성효과를 가진 약물은 환자, 특히 노인환자의 인지기능과 기억력을 저하시켜 우울증 치료를 더욱 어렵게 하는 요인으로 작용할 수 있다.

성기능장애는 우울증의 가장 근본적인 증상의 하나인데다 항우울제로 더 악화될 수 있다. 삼환계항우울제(Tricylclic Antidepressants, TCA)연구의 대부분에서 리비도가 감소하는 것으로 나타났다.

그러나 SSRI약물의 성기능장애 발현율은 서트랄린이 가장 높고 fluvoxamine이 0.1% 미만으로 가장 낮은 것으로 나타났다. 항우울제가 인지기능에 미치는 영향을 정리해 보면 stimulating behaviour를 나타내는 약물(paroxetine, sertraline), impaired behaviour를 나타내는 약물(TCAs, mirtazapine, trazodone), behaviour에 neutral effect를 나타내는 약물(milnacipran, fluoxetine, fluvoxa-mine)이 있다. 

이러한 신경독성은 우울증 증상인 동시에 항우울제로 인해 나타나는 부작용일 수 있다. 따라서 항우울제를 선택할 때에는 신경독성이 반드시 고려돼야 하며 효과와 약물학적 동태가 같더라도 내약성(tolerability)이 달라지는 이유가 된다.

항우울제 중 fluvoxamine은 신경독성은 낮으면서 sigma-1 수용체에 대한 친화력이 높아 정신병적 우울증(psychotic depression), 불안, 그리고 우울증을 동반하는 불안 등에 유용한 약제로 사용될 수 있으며, 특히 인지기능 측면에서 노인환자에게 안전하게 처방될 수 있는 약제이다.

Introduction and overview of depression

윤진상 교수
전남대학교병원

우울증에 대한 일반인의 인식이 현재는 과거보다 더 높아진 것은 사실이다. 하지만 일반인이 우울증의 심각성을 제대로 인식하고 이 질병에 적극적으로 대처하려는 자세는 아직도 부족하다. 우울증에 대해 막연히 정신질환이라는 딱지를 부치려는 사회적 편견이 아직도 존재하기 때문이다.

우울증은 매우 흔한 질병이다. 우울증은 평가 방법과 대상에 따라서 다르겠지만 현재 유병률(current prevalence)은 1~5%, 평생 유병률(lifetime prevalence)은 5~20%로 추정된다. 여성이 남성보다 약 2배 빈번하며 젊은 성인보다는 노인에서 더 많이 나타난다.

우울증은 대부분이 만성적인 경과를 밟으면서 삶의 질을 저하시키고 자살사고를 일으킨다. 실제로 10% 이상의 환자가 자살을 시도하고 있어 가정과 사회에 질병부담도이 매우 높다. WHO에 의하면 2020년에는 우울증이 허혈심장병 다음으로 질병부담이 높을 것으로 예측된다.

우울증은 그 원인이 아직도 명확하지 않고, 다양한 요인들 즉 유전적, 생물학적, 심리사회학적 요인 등이 복합적으로 관여한다. 임상양상은 크게 다섯 가지의 증상군으로 설명된다.

첫째, 생장(vegitative)증상으로서 수면, 식욕, 성욕의 저하를 보인다. 둘째, 인지(cognitive)장애로서 집중력과 기억력이 저하되고, 일상사를 부정적으로만 해석하려한다. 셋째, 충동조절에 문제가 있어서 자살은 물론 타살의 위험성도 존재한다. 넷째, 행동장애로서 욕동, 흥미, 즐거움이 상실되고 쉽게 피곤감을 느낀다. 다섯째, 신체증상으로서 두통, 소화불량, 근육통 등이 흔하다. 환자가 이러한 신체화 증상에만 매달릴 경우에는 여러 병원을 전전하기도 한다. 반대로 의료진은 신체질환을 가진 환자에서 우울증상을 간과하기 쉽다. 

우울증의 치료에는 가족의 지지, 정신치료, 인지행동치료, 약물치료 등 다양한 방법을 적용할 수 있다. 최근에는 우울증에 대한 생물학적 이해가 진전하면서 새로운 항우울제가 계속 개발되고 있다. 새로운 항우울제는 과거의 삼환계 항우울제와는 달리 부작용이 현저히 적다는 장점이 있다.

또한 새로운 항우울제는 우울증에 흔히 공존하는 다양한 종류의 불안장애에도 효과가 있음이 증명되고 있다. 따라서 새로운 항우울제는 우울증의 약물치료에 대한 전망을 한층 밝게 해주고 있다.

Tolerability and safety issues of SSRI with particular reference to fluvoxamine
  
김창윤 교수
울산대학교 서울아산병원

Fluvoxamine은 요즘 널리 사용하는 선택적 세로토닌 재흡수 차단 항우울제 중 하나로 국내 소개는 다소 늦었으나 유럽 등 여러나라에서는 이미 오래전부터 사용되기 시작한 약제다.  다른 선택적 세로토닌 재흡수 차단제와 마찬가지로 기존의 삼환계항우울제에 비해 부작용이 적다는 것이 이 약제의 장점이라 할 수 있다. 

즉 삼환계항우울제 복용시 흔히 나타나는 항콜린성부작용(입마름, 변비, 소변이 얼른 안나오는 현상, 녹내장 또는 전립선 비대 증상 악화 등),  주의력과 정밀한 기능을 요하는 작업을 수행할 때 문제가 될 수 있는 주간 졸음 및 정신운동기능 장애, 체중 증가, 심장 독성 및 과량 복용시 위험 등의 부작용이 적은 것으로 알려져있다.

luvoxamine 복용시 가장 흔한 부작용은 약 15%정도에서 오심 (메스꺼움)이 나타나는 정도이다. 그러나 이로 인해 약을 중단하게되는 경우는 매우 드물고  대부분 1주이내  점차 사라지는 것으로 알려져 있다. 우울증이 만성적 질환인 만큼 항우울제를 장기간 복용하게되는 경우가 많은 데 장기간 관찰해보았을 때 부작용은 위약 수준 정도로 장기 복용 시에도 안전한 것으로 조사되었다. 또한 노인의 경우 부작용에 민감할 수 있는 데 노인 인구에서도 마찬가지로 안전한 약제임이 확인되었다. 

우울증 환자의 경우 자살목적으로 복용하던 약을 과량 복용하는 경우가 있는데 fluvoxamine의 경우 통상적 용량의 10배 이상을 복용해도 사망하지 않을 정도로 안전한 약제로 알려져있다.

Clinical benefits of fluvoxamine in OCD

  
권준수 교수
서울대학교병원

강박증은 마음속에 반복적으로 떠오르는 생각, 장면, 충동과 이러한 강박생각으로 야기되는 불안, 불편 등을 감소시키기 위하여 하는 반복적인 행동이 특징이다.

강박증상중 가장 많은 증상이 더러운 것에 대한 공포와 걱정, 이에 따른 청결 행동이다. 더러운 것이 묻은 것 같고, 외출을 갔다 오면 반드시 옷을 다시 세탁하여야 되고, 변소 근처만 지나가도 온 몸이 더러워 진 것 같아 씻게 된다. 뭔가 잘못된 것 같은 느낌이 들어 확인을 반복하기, 지나치게 물건을 정확하게 제자리에 정리하기, 사랑하는 가족을 해칠 것 같은 충동, 별로 의미없는 소리나 단어, 숫자에 대한 집착, 별로 가치도 없는 물건을 버리지 못하고 모아두는 것, 또한 신앙을 가진 사람은 종교적인 규율과 어긋나서 심한 죄책감을 지속적으로 느끼는 등 다양한 증상을 보이게 된다.

강박증의 약물치료는 SSRI가 1차 치료약이며 효과는 대부분의 약물이 거의 비슷하다. 다른 경우와는 달리 강박증에서는 되도록 고용량을 사용해야 하고 8~12주 이상 장기간 치료를 해야 치료효과가 나타난다. 경우에 따라 benzodiaze-pine, 비정형항정신병약물 등과 병합용법도 필요하다. SSRI의 하나인 fluvoxamine 역시 강박증에 효과적인 치료약물이며 치료용량은 100~300mg/day이고 경우에 따라서 400mg의 고용량이 필요한 경우도 있다.

Overview of elderly depression in Korea
  
이동우 교수
인제대학교 상계백병원

노인의 우울증은 일반 성인의 우울증과는 다른 비전형적인 양상으로 나타나는 경우가 많아 그 치료율이 낮은 질환 중 하나이다.  노인들은 심한 우울증 상태임에도 불구하고 우울한 기분을 부인하는 경우가 많으며 전형적인 우울증의 증상보다는 신체 증상의 호소가 많아 임상가들이 간과하기 쉽다.

또한 우울증의 증상의 하나인 식욕저하, 피로감 등의 증상은 신체질환의 증상으로 오인되어 상당기간 내과적 치료를 받다가 우울증이 악화된 후에 정신과로 의뢰되는 경우가 흔히 있다.

노년기에 겪게 되는 각종 상실 즉, 배우자와의 사별, 가족과의 분리, 직업의 상실과 재정적 문제, 동반된 신체질환 등이 노인 우울증의 주요한 위험인자들이며 최근 대두되고 있는 혈관성 우울증의 개념은 뇌혈관병변이 노인 우울증의 하나의 요인으로 작용할 가능성을 시사해 주고 있다.

노인 우울증의 치료에서는 동반된 신체질환의 영향을 평가해야 하고 사별 등 사회심리적 요인에 대한 치료적 개입 또한 필요하다. 또한 노인 우울증 환자를 치료할 때는 자살의 가능성에 대해 주의관찰하여야 한다. 노인에서는 자살사고에 대한 호소는 적지만 실제 자살이 시행되는 경우는 다른 어떤 연령군보다 높기 때문이다.

약물치료를 시행할 경우 sertraline, citalopram, fluvoxamine을 비롯한 SSRI가 1차약물로 사용되는데 이때 노화로 인한 약력학 및 약동학적 변화를 염두에 두어야 한다.

약력학적인 변화로 인해 약물 농도가 높아지기 쉬우며 약동학적 변화로 인해 진정작용, 항콜린성 작용 등의 부작용이 나타나기 쉬우므로 노인에게 항우울제를 처방할 때는 낮은 용량으로 시작해서 서서히 증량해 나가야 한다.

Therapeutic action  and clinical profiles of fluvoxamine
 
민경준 교수
중앙대학교 필동병원

Fluvoxamine은 뇌의 시냅스 전 신경세포가 세로토닌을 재흡수 하는 것을 선택적으로 억제함으로써 항우울 작용과 항강박 작용(antiobsessional action)을 나타낸다.

도파민과 노르아드레날린의 신경전달에는 거의 영향을 주지 않으며, 신경전달물질 수용체에 대한 직접적인 작용도 거의 없어, 다른 SSRI에 비해 세로토닌 이외의 신경전달 효과나 수용체에 대한 효과로 인한 부작용이 적다.

Fluvoxamine은 경구투여 흡수가 잘 되며 음식에 의한 영향을 받지 않는다. 단백질 결합이 77% 정도로 비교적 낮아서 단백질 결합에 의한 약물 상호작용 면에서도 안전하다. 또한 향정신성 작용을 하는 대사산물이 없기 때문에 부작용이 발생했을 경우에도 이런 대사산물에 의한 영향이 적다.

반감기는 약 15시간 정도라서 일반적으로 분복하지만, 반복 투여하면 반감기가 30-50% 가량 증가하므로 하루에 한 번 투여가 가능하다. Fluvoxamine은 주로 간에서 대사된 후 소변으로 배출되기때문에 간질환이나 신장질환이 있는 환자의 경우 일반적으로 소량으로 시작할 것을 권장한다.

그러나 나이는 대사에 큰 영향을 주지 않기때문에 노인 환자라고해서 반드시 소량을 사용할 필요는 없다.

Fluvoxamine은 cytochrome P450 2D6를 억제하지 않으므로 다른 SSRIs에 비해 삼환계 항우울제, 항정신병 약물, 부정맥 치료제 등과의 약물 상호작용에서 안전하다.

다만 P450 1A2에 대한 억제 작용이 있어 theophylline, caffeine, phenacetin과 병용투여할 경우 주의해야 하며, p450 3A4에 대한 억제작용 때문에 terfenadine, astemizole 등과 병용투여하는 것은 금기사항이다.

Pharmacological treatment of depression and various usages of antidepressants
  
김찬형 교수
연세대학교 영동세브란스병원

우울증은 재발률이 높은 만성 정신장애로 사회 경제적으로도 매우 중요하다. 특히 높은 재발률과 만성화 경향은 우울증을 치료 및 관리하는데 매우 어려운 문제이다. 첫 우울증 삽화후 재발률은 대략 50%정도이고, 2번 삽화가 있으면 이후 재발확률이 80~90%로 올라간다.

이처럼 재발률이 높은 이유는 투약 환자들 중 상당수가 약물치료를 조기에 중단하기 때문이다. 따라서 만성 우울증에서 지속적인 유지 약물치료는 매우 중요하다. 지난 십여년에 걸쳐 효과가 우수하고 부작용이 적은 항우울제가 속속 개발되어 임상에서 널리 사용되고 있다. 현재 임상에서 사용중인 항우울제를 신경세포 연접부위에서의 작용을 근거로 분류하면 최소 9개 이상으로 분류할 수 있다.  이들 중 현재 우울증 치료의 1차 선택 약물로는 SSRI계 약물이 가장 널리 사용되고 있다. 그 다음으로 SNRI계, NASSA계 약물 순이다. 고전적인 항우울제인 삼환계약물의 사용은 부작용과 안전성에 대한 문제로 크게 감소되는 추세이다. 

Clinical benefits of fluvoxamine in  panic disorder

오강섭 교수
성균관대학교 강북삼성병원

공황장애는 최근 급증하고 있는 불안장애의 일종이다. 공황장애는 일반인구의 1~3%에서 발병하는 것으로 최근 다양한 치료법이 발표되고 있으나 아직은 약물치료와 인지행동치료가 가장 효과적인 것으로 알려져 있다.

약물치료로는 SSRI, TCA, 단가아민 산화효소 억제제, 새로운 항우울제, 벤조다이아제핀계 약물, 기타 약물들이 임상에 사용되고 있다. 그 중에서 SSRI가 1차 선택제로 사용된다. SSRI는 1회의 복용으로 효과적이며, 심혈관계 등 각종 부작용이 적고, 의존의 위험성이 없으며, 과량 복용시에도 안전하다는 장점이 있다.

그러나 효과가 다소 늦다는 단점이 있고 성기능 저하와 같은 부작용이 있으며 초기에 활성화 시켜 오히려 불안이 악화되는 경우가 적지만 나타날 수 있다. 최근에는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 중의 하나인 fluvoxa-mine의 항공황효과에 관한 보고가 계속되고 있다.

Fluvoxamine은 이미 위약 대조군 실험에서 위약보다 우수한 항공황작용을 보였으며 다른 항우울제인 clomipramine과는 유사한 효과를 그리고 maprotiline, ritanserine보다는 우수한 것으로 나타났다. 또한 공황장애의 치료에 효과적인 치료법인 인지치료와 비교해도 fluvoxa-mine은 보다 우수한 효과를 보여주었다.

아울러 fluvoxamine은 SSRI중에서도 항콜린성 부작용이 적고 α1 아드레날린계 길항작용이 적어 각종 부작용이 적은 매우 안전한 약물이다. 따라서 앞으로 공황장애의 치료에서 fluvoxamine은 새롭게 선택될 가능성이 매우 높은 약물이 될 수 있을 것이다.

Fluvoxamine for OCD in children and adolescents

김붕년 교수
서울대학교병원

Fluvoxamine이 소아청소년에서 가장 활발하게 사용되는 장애는 불안장애 분야이다. 특히 강박장애에 대한 연구가 많이 이루어져 있다. 강박장애를 포함하는 다양한 불안장애에 대한 존스홉킨스 대학의 Walkup 및 Riddle의 이중맹검 연구에서도 뚜렷한 치료효과를 보여주었다. 

이 연구에서는 강박장애 뿐만아니라 사회공포증, 분리불안장애, 전반적 불안장애 아동 모두에서 위약보다 나은 효과를 보이는 것이 확인되었다.

두번째로 fluvoxamine이 활발하게 사용되는 영역은 자폐장애 분야이다. 특이하게도 다른 SSRI에 비해 fluvoxamine의 자폐장애에 대한 효과 검증이 가장 먼저, 가장 광범위하게 이루어졌다. MacDougle 등의 연구에서는 성인기 자폐장애 환자들을 대상으로 연구가 이루어졌는데 fluvoxamine 투여군이 위약 투여군에 비해 자해행동, 공격행동 감소에 유의한 호전을 보여주었고, 반복적 사고와 행동조절에도 유의한 효과를 보였으며 일부 환자에서는 사회적 관계 증진과 언어표현 증진에도 효과가 있었다고 보고했다.

소아청소년기 우울증에 대한 연구에서는 아직 이중맹검연구가 시행되지 못하고 있어 그 효과 검증이 다소 미흡한 편이다. 그러나 임상적 경험과 몇몇 개방연구를 통해 본 결과는 비교적 양호한 편이라고 생각된다. 세번째로 소아청소년기에 특이한 장애로서 성인기 사회공포증의 소아기 형태로 알려진 선택적 함구증(selective mutism)에서도 fluvoxamine이 효과적이라는 보고도 있다. 전체적으로 fluvoxamine은 소아기의 불안-강박장애, 자폐장애, 우울장애에 사용될 수 있으며 위약통제 이중맹검 연구에서 우수한 효과와 내약성을 보인다고 할 수 있다.