이날 김준석 교수는 인사말을 통해 그동안 암연구소에서는 국내.외 석학들을 초청하여 기초와 임상에서 암에 대한 최신 정보를 제공해 왔으며, 새로운 암 치료제 개발과 암 예방 연구 등의 성과를 돌아볼 수 있는 기회를 제공했다며, 오늘 Cancer Biology and Target을 주제로 한 심포지엄도 참가자 여러분들에게 유익한 시간이 될 것으로 기대한다고 말했다.
이번 심포지움 주제발표 내용을 정리했다.
Proteomics in Drug Development
장정순 경상대 의과대학 내과학 교실
의약연구분야에 Proteomics연구는 이미 중요한 수단으로 자리잡고 있다.
이를 통하여 약제개발을 위한 targeting, 질병 진단을 위한 표식자 개발, 질병 병인에 관여하는 표적물질 추적등에 응용되어 많은 업적이 나오고 있다.
연구기법의 기술적인 향상은 매우 빨라서 최근의 기술 확산 및 발전 추세로 볼 때 향후 3∼4년내에 대부분이 종양 등 대부분의 질환에서 프로티움 분석이 끝나 표준 단백질 지도가 완성되고 이를 응용한 단백질 배역조각이 상용화 될 것으로 보인다. 또한 가장 복잡한 프로티움을 보이는 발생분화과정과 질병모델 동물의 프로티움 분석 수행 등으로 연구가 진행 될 것으로 예측된다.
약제개발을 위해서는 개발 초기에 표적선정 및 확인작업에, 이후에는 약리 및 독성 연구에 프로티움 연구가 응용 될 수 있어 기존의 연구방법들과 경쟁적, 보완적으로 쓰일 수 있으나 아무래도 프로티움 연구기법의 장점은 단기간에 고속으로 다량의 자료를 생산할 수 있다는 점일 것이다.
그러나 프로티움 연구기법은 아직은 기대만큼 자동화가 이루어지지 못했고 나름대로 약점을 가지고 있다. 예를들면 아직도 완전하지 않은 2차원 전기영동 결과의 재현성, 저 분자량, 저밀도 단백질 동정의 어려움, 비용해 단백질 분획의 문제, 전기영동 젤에서의 resolution capacity 등 여러 문제가 해결을 기다리고 있어 아직은 모든 것을 쉽게 해결해주는 만능 해결사는 아니다. 또한 최근에 꽃을 피우는 유전자연구와의 갭을 이어주는 것도 중요한 문제이다. 이를 위하여 최근에 활발히 응용되고 있는 DNA microarray 자료들과 상호보완적인 관계를 정립해야 할 것이다.
아울러 이들 연구를 통해 쏟아지는 연구자료의 관리 및 분석 등의 연구지원을 위한 다양한 분석도구 개발과 통합 및 프로티움 데이터베이스를 이용한 질병진단 전문가 시스템 개발을 위한 생물 정보학의 발전도 밑받침이 되어야 할 것으로 보여 이 분야에 대한 연구인력 양성도 중요할 것으로 보인다.
Drug Candidate Discovery in Information Era : The Role of Bioinformatics
(주)아이디알 김승목
단백질 연구의 가장 큰 문제는 단백질의 기능, Ligand와의 관계가 구조적인 문제와 연관되어 있어 3차 구조에 대한 접근없이는 쉽게 접근하기가 어려울 뿐 아니라 단백질 3차 구조를 정확히 안다고 해도 활성부위를 정확히 찾아내거나 활성부위에 정확히 작용하는 물질을 찾아내는 것은 또다른 문제인 것이다.
이러한 문제를 해결하기 위해 최근 개발된 방법이 Virtual High Throughput Screening(Virtual HTS)기술이다.
이 방법은 신약개발에 사용되는 HTS기술의 개념을 컴퓨터 기술과 접목하여 단시간내에 대량의 화합물 정보를 검색하여 표적단백질과 가상공간에서 상호작용을 분석해 내는 것으로 신약개발의 시작점이 되는 선도물질 탐색에 가장 효율적인 방법으로 사용되고 있다.
그러나 이 방법의 가장 단점은 수 백만개에 달하는 화합물질 데이터베이스를 구축하고 이를 검색한 후 단백질과 상호작용을 분석하는데 computering power가 아직은 실험실 수준에서는 구현하기가 어렵다는데 있다.
또한 현재는 단백질에 대한 3차 구조를 완벽하게 알 수 없는 실정이라 단백질 3차 구조 예측에 관한 기술이 선행되어야만 Virtual HTS가 완벽하게 구현될 수 있다.
Overcom of Drug Resistance : Current Trend in Development of Reversal Agents
최용경(생명공학연구원)
암치료 성적을 향상시키기 위해서는 다약제 내성기전의 규명과 새로운 다약제 내성인자의 규명과 새로운 다약제 내성인자의 규명 및 내성극복물질의 개발 등이 시급한 것으로 임상의사들은 의식하고 있어 제약회사를 중심으로 새로운 내성극복물질의 탐색에 관한 연구가 진행되고 있다.
다약제 내성효과를 역전시키기 위한 약제들에 대한 연구도 진행되고 있는데 현재까지 verapamil과 cyclosprin 등이 다약제 내성 역전 약물로서 효과가 있음이 입증되었다. 최근에는 다약제 내성유전자들의 발현에 의해 영향을 받는 약제를 과량으로 투여하기 전에 골수세포들에 미리 내성 유전자를 이입시켜 이들 약제에 대한 골수 부작용을 줄임으로써 전신적 투여량을 늘리는 방법도 이용되고 있다.
최근에는 항암제에 의한 세포사멸의 궁극적인 기작은 apoptosis라고 생각하고 있다. 그러므로 암세포 활성을 정체시키는 형태의 cytostasis가 아닌 세포사멸을 통해 암세포를 제거하는 약물이 우선적으로 고려되고 있다.
necrosis를 통해서 암세포를 죽이는 과정에서는 염증과 같은 주변 정상세포에게 부작용을 유발하는 현상이 동반되므로 특정 암세포의 apoptosis 반응을 유도하는 약제를 개발하고 있다. 그리고 암세포의 apoptosis반응을 직접 활성화하는 것은 신호 전달계의 밑부분에 관여하므로 내성의 기회가 줄고 항암제에 의한 치료의 성공여부를 증가시키게 될 것이다.
기존의 항암요법에 의한 암 치료 성공여부도 항암제 자체에 의한 암세포의 살해 능력보다도 암세포에 apoptosis가 잘 일어나도록 자극하는 능력에 의해 좌우된다고 많은 과학자들은 생각하고 있다.
이러 가설은 apoptosis의 연구를 촉진하고 성공적인 치료법을 개발하는데 희망적인 단서를 제공하고 있다.
최근의 연구는 apoptosis를 조절하는 경로에 대한 전반적인 이해를 크게 향상시켜왔고 변화된 항암제 민감성과 antiapoptotic 변화의 상관관계를 분석하는데 필요한 기술을 발전시켰다. 그리고 DNA array와 같은 분자생물학적 기법을 이용한 암세포에서의 유전자 발현 양상에 관한 연구가 활발히 진행되고 있는 상황이다.
New Era in Cancer Therapy : What Should We Do?
김열홍 고려대 종양혈액내과
미래의 암 치료는 암 세포의 특이한 유전자변화를 목표로 하여 환자별로 선택적인 치료법을 사용하게 될 전망이며 이미 몇가지 Targeted therapy 약물이 임상에 소개되어 주목을 끌고 있다.
특히 기존의 항암제 치료는 암 세포뿐 만 아니라 정상 세포에도 손상을 입혀 암 환자치료에 저항으로 작용하고 있으나 암 세포의 독특한 유전자 변화를 목표로 선택적인 공격을 하면 부작용을 최소화하면서 치료 효과를 성과를 기대할 수 있겠다.
과거 항암제 치료는 암세포와 함께 정상세포도 살상하는 치료법으로 한계가 있었다. 그러나 세포살상효과는 미약하고 세포증식을 억제하는 효과를 갖는 Targeted therapy가 등장하면서 암의 치료전략을 다르게 접근하는 것이 필요하다. 대표적이 예로 글리벡의 사용은 CML의 완치보다는 만성기 상태로 유지시키는 효과를 보이며 이는 당뇨 환자에서 인슐린을 사용하여 부작용 발생을 늦추는 치료와 동일하다.
기존 항암제 치료와 Targeted therapy를 병용함으로서 부작용의 증가없이 항암제 치료 효과가 상승하는 장점이 있어 앞으로의 활용이 기대된다. 이러한 효과는 정상 세포의 경우 다양한 외부로부터의 자극에 대처할 수 있는 정상적인 세포의 기능이 살아있으나 암세포는 비정상적인 신호정상체계로 인하여 외부로부터의 자극에 견디지 못하고 apoptosis 등 세포사멸이 일어나며 Targeted therapy는 암세포에게 또다른 자극으로 작용하여 항암제의 효능을 상승시키는 것이다.
암 화학예방법으로 Targeted therapy는 cytostasis 효과로서 chemo preventive 효과가 기대된다.
Biologic agent를 사용한 Targeted therapy는 기초과학 연구의 결과가 실제 임상에 적용된 대표적인 예로서 현재는 걸음마 수준이지만 앞으로 폭발적으로 증가할 분야이다. 마치 세균에 대한 치료법으로 중금속을 사용하던 중세기 이후 페니실린을 비롯한 항생제가 발견되어 도입되던 시대와 비슷한 상황이다.
그러나 이들 신약이 항생제의 발견과 다른 점은 현재의 치료법을 대치하는 것은 아니고 기존의 치료법과 함께 사용될 예상이란 점이다. 많은 비교임상시험을 통하여 새로운 Targeted therapy의 임상적 유용성에 대한 연구결과가 주목된다.
Protein Kinases as Anticancer Drug Targets
양범석 한국과학기술연구원
세포주기는 엄격하게 조절되며 이 조절기작의 파괴는 암 등 심각한 인간 질병을 초래한다. 세포주기는 cell cycle dependent 카이네이즈(CDK)의 활성에 의해 촉진되며 또한 DNA손상 등으로 인해 p53 단백질 등에 의해 세포내 유전 물질의 불안정이 감지되었을 때 세포주기 진행을 저지하는 DNA손상 대응 신호전달체계가 존재하는데 여러 특정적인 카이네이즈들이 존재한다.
90년대 중반이후 여러 카이네이즈의 ATP 부착부위를 표적으로 한 다양한 화학구조를 가지는 저해제들이 발견되었는바 신규표적에 대한 대단위 HTS검색, 새로운 구조의 pharmacophore를 기반으로 많은 양의 유도체를 동시에 다발적으로 합성하는 조합 화학적 합성 기법 및 반복되는 합성단계를 한꺼번에 처리하는 자동화한 parallel synthesis 기법 등을 이용, 우수한 많은 카이네즈 저해능을 가지는 화합물들이 보고되었다.
이들의 대표적인 예들을 CDK 카이네이즈 저해 화합물 발굴연구에서 찾을 수 있다. schultz 등은 퓨린 유도체의 조합화학적 합성으로 CDK1과 CDK2에 대한 저헤능이 단 단위 nM 수준의 IC50를 가지는 화합물을 발굴 할 수 있으며 글락소 웰컴의 관계자들은 CDK2의 단백질 구조 분석 데이터를 기반으로 모델링 기법을 이용하여 6개월만에 단 수십만개의 화합물 합성을 통해 기존의 tyrosine 카이네이즈 저해제 구조의 화합물 골격인 anilinoquinazoline유도체로부터 단 단위 nM의 화합물을 도출 할 수 있겠다.
COX-2 Inhibitors as Promising Cancer Chemopreventive Agents
서영준 서울대학교 약학대학
암세포의 아폽토시스 유도외에 COX-2저해제들의 또다른 중요한 항암기전으로 암세포 전이에 필수적인 침윤성과 혈관신생의 차단을 들 수 있다. COX-2를 과다하게 발현시킨 암 세포에서 암세포의 침윤성과 관련 있는 membrane metalloproteinase-2 와 같은 효소들의 활성화나 발현이 증가했다.
한편 COX-2저해제들은 실험동물에 유도된 암 전이를 억제했다. 아울러 COX-2가 암세포의 혈관생성에 중요한 역할을 한다는 연구결과를 토대로 COX-2저해제들이 anti-angiogenic activity에도 관심이 집중되고 있다. 실제로 특이적 또는 비특이적 COX-2 저해제들이 혈관생성을 억제한다는 연구가 최근 보고되었으며 이는 세포내 신호전달 효소인 ERK와 같은 mitogen-activated protein kinase(MAPK)의 활성억제나 핵으로의 이동 저해를 통해 진행됨이 확인되었다.
COX-2저해제들의 또다른 혈관신생 억제 기전으로는 혈관내피세포 성장 인자(VEGF)나 transforming growth factor-1, platelet-derived growth factor, endothelin-1과 같은 pro-angiogenic factor들의 생성 및 발현 억제, 혈관 내피 세포의 이동에 필요한 PGE₂나 thromboxane A₂의 생성저해, 아폽토시스 억제단백질인 Akt나 Bcl2의 유도를 통한 혈관내피세포의 사멸억제 등을 들 수 있다.