SGLT2(나트륨-글루코스-공동수송체2)억제제는 기존 혈당강하제와는 전혀 다른 작용 기전으로 혈당을 떨어트린다. 여기에 체중감소와 혈압개선 효과도 갖고 있어 당뇨병치료제의 패러다임 쉬프트를 가져올 것으로 큰 기대를 받고 있다.
실제로 서양에서는 DPP-4억제제를 능가할만큼 처방 사례가 늘어나는 것으로 알려졌다.
하지만 중증저혈당이나 케토아시도시스(당뇨혼수), 뇌졸중, 전신 피부발진 등 심각한 부작용도 많이 보고되고 있다.
이런 가운데 85회 일본당뇨병학회에서 가진 SGLT2억제제의 경쟁력에 대한 토론 내용을 소개해 본다.
“당뇨병치료제의 중심이 될 수 있다”
부작용 예측할 수 있는 만큼 예방 가능
SGLT2억제제는 기존 약물 보다 안전성에 문제가 더 있을까. 가와사키의대 내과 가쿠 코헤이(加来 浩平) 교수는 "적어도 임상시험 결과에서는 효과와 안전성이 다른 약물에 버금간다"면서 이러한 의문을 부정했다.
예컨대 가장 많은 부작용인 피부증상의 빈도는 루세오글리플로진(상품명 루세피, 다이쇼)의 위약대조시험에서 유의차가 없는 것으로 나타났다.
시판후 조사(PMS)에서 밝혀진 부작용 보고수가 올해 3월 현재 미국보다 3배 이상 많은 이유에 대해서도 "안전에 특히 관심이 높고, 부작용을 열심히 보고하는 일본의사의 특성과 제약기업의 철저한 PMS활동에 따른 결과"라고 가쿠 교수는 설명했다.
시판 이후 부정적인 정보 때문에 부작용 보고가 크게 증가한다는 부정적 편향(notoriety bias)도 한 원인이라고 지적했다.
가쿠 교수는 "당뇨병 치료제에는 모두 부작용 위험이 있다는 점을 인식해야 한다. 설포닐요소(SU)제나 메트포르민이나 모두 안전성 우려가 있었지만, 지금은 잘 사용하고 있다"면서 "안전성에 대한 과학적 검증은 지금부터"라고 말했다.
교수는 이어 시판 후 약 1년째인 지금 고려해야 할 임상 과제로서 "과학적 검증을 근거로 실제 임상에서의 효과와 안전성을 공개해야 한다"고 강조했다.
아울러 적정 사용시 고위험 환자에서 발생하는 심각한 부작용 예방 가능성 여부, 효과례와 무효례의 특징, 장기간 효과와 안전성에 대해서도 과학적 검증이 더 필요하다고 강조했다.
이를 검증하는데는 "당뇨병 전문의가 지도적 역할을 해야한다"고 덧붙였다
교수는 "SGLT2억제제의 부작용은 모두 예측할 수 있는 만큼 예방할 수 있다"고 강조했다.
예컨대 탈수 및 순환혈장량 감소는 노인, 뇌·심혈관질환 기왕례, 이뇨제 사용례에서 위험이 높다. 케토아시도시스는 마른 인슐린분비 저하환자에서 위험이 높다. 이러한 환자에서 예상되는 부작용에 주의하면 큰 문제는 없다는게 교수의 설명이다.
반대로 이러한 위험이 없는 환자, 즉 마르지 않고 고령이 아닌 2형 당뇨병 환자는 SGLT2억제제가 적합한 환자라고 할 수 있다.
"당뇨병치료제의 중심이 될 수 없다"
부작용은 예측할 수 없고 불가역성
이에 대해 오츠적십자병원 오카모토 모토즈미(岡本元純) 박사는 "SGLT2억제제의 부작용을 예측·예방·조절하기 위한 지표가 아직은 부족하다"며 부정적인 견해를 나타냈다.
박사는 출시 후 3개월간 보고된 심각한 부작용을 DPP-4 억제제와 비교해 본 결과, SGLT2억제제 부작용은 "빈도가 높은데다 종류도 다양하다"고 지적했다.
적정 사용과 관련한 권고를 비교해 봐도 SGLT2억제제에는 다양한 부작용에 주의하라고 돼 있는 반면 DPP-4억제제에는 다른 약제 병용에시 저혈당에 대해서만 주의하라고 돼 있다.
박사는 의사의 약물처방 행동에 영향을 주는 부작용 항목으로 '단계적으로 발생하는가' '의사가 조절할 수 있나' '가역적인가'를 제시하고 이들 3가지를 기준으로 SGLT2억제제 부작용을 평가해 보았다.
그 결과, 이 약물의 부작용은 초기에 주의해야 한다고 알려져 있는 것과는 달리 탈수 및 뇌 혈관장애가 30일 이후에도 발생하며 예측하기도 어려운 것으로 나타났다. 후유증도 적지 않은 것으로 확인됐다.
고령자에서도 주의가 필요하다. 박사에 따르면 부작용의 50%는 65세 미만에서 발생한다. 사망자의 경우 40~60세에서 발생한다.
최근 미국에서 보고된 케토아시도시스증 20례는 "일반적이지 않으며 절반은 유발 원인이 확실하지 않다. 혈당과 당화혈색소(HbA1c)로는 관리할 수 없다고 생각되는 만큼 조절 지표가 필요하다"고 강조했다.
따라서 박사는 "SGLT2억제제의 부작용은 단계적으로 발생하는게 아니라서 예측이 어렵고 불가역성"이라고 말한다. 모든 연령대에서 투여 후 지속적으로 주의가 필요한 경우도 있다고 한다.
박사에 따르면 환자에게 충분히 설명을 해도 부작용을 예측, 예방하거나 조절하는데는 한계가 있다고 지적했다.
SGLT2 억제제의 경쟁력인 체중감량 효과 역시 의사의 지시와 식이요법을 잘 지키는 비교적 젊은 비만례에서만 나타난다고 한다.
실제로 비만한 당뇨병환자가 식이요법 준수율이 낮은 경우가 더 많다. 박사는 "SGLT2억제제 투여례의 실제 체중감소량이 요당에서 소실되는 열량의 38%에 불과하다"면서 "이 약물을 너무 믿지 말라"고 강조했다.
박사는 "효과가 기대되는 증례 가운데 실제로 처방가능한 환자를 선택하는게 중요하지만 아직은 선택 기준이 명확하지 않다"면서 "따라서 SGLT2 억제제는 당뇨병 치료제의 중심이 될 수 없다"고 결론내렸다.