당뇨병 치료제 DPP-4 억제제가 등장한지 올해로 약 3년. 단독 투여시 저혈당은 물론 체중도 증가시키지 않는데다다 확실한 혈당 개선 효과를 나타내 처방률이 증가되고 있는 상황이다.
게다가 최근에는 Diabetes에 뇌경색 후 뇌보호 효과에 대한 동물실험 데이터가 발표되면서 당뇨병 치료 외에 다른 효과도 있는 것으로 발표됐다.
리나글립틴 제3상 임상에서는 뇌졸중 예방효과
우선 리나글립틴(상품명 트라젠타, 베링거인겔하임)의 3상 임상시험(Lancet)에서 DPP-4억제제의 뇌졸중 예방효과가 확인됐다.
아시아, 미국, 유럽 등 총 16개국 209개 시설에서 실시된 무작위로 비교한 이번 시험은 메트포르민 사용 중 HbA1c가 6.5~10.0%(메트폴민 단제 투여 중) 또는 6.0~9.0%(메트포르민+기타 경구혈당강하제 1개 투여 중)인 2형 당뇨병 환자를 메트포르민+리나글립틴 5mg(리나글립틴 추가군, 777명) 또는 메트포르민+글리메피리드 1mg (글리메피리드 추가군 775명) 2개군으로 나누었다.
글리메피리드는 4주 간격으로 최대 4mg까지 증량시킬 수 있었다(결과적으로 7개월에서 2년까지의 평균 사용량은 3mg).
2년 개입하는 동안 HbA1c 변화량을 1차 평가 항목으로 하고 리나글립틴을 추가한 경우와 글리메피리드 추가한 경우를 비교했다.
2차 평가 항목으로는 저혈당, 체중변화 등을 검토했다. 추가로 안전성, 내약성 평가 항목으로 다양한 부작용이나 심혈관사고도 포함됐다.
평균 59.8세, 남성 60%, 백인 85%, BMI 30.3인 피험자를 2년간 개입했으며 77%인 1,191명이 시험을 끝까지 마쳤다[리나글립틴 추가군 587명(76%), 글리메피리드 추가군 604명(78%)].
이 기간에 나타난 HbA1c 개선 효과는 리나글립틴 추가군 -0.16%, 글리메피리드 추가군 -0.36%로 리나글립틴이 글리메피리드에 비해 떨어지지 않는 것으로 확인됐다.
체중은 리나글립틴 추가군에서는 감소했지만(평균 -1.4kg), 글리메피리드 추가군에서는 증가해(평균 +1.3kg) 2개군의 변화량에 유의차를 보였다(2.7kg, P <0.0001).
또한 저혈당 발생은 리나글립틴 추가군에서 58명(7%), 글리메피리드 추가군에서 280명(36%)이 발생해 리나글립틴 추가군에서 유의하게 적었다(P <0.0001).
또한 기타 부작용을 포함한 전체 부작용 역시 리나글립틴 추가군에서 유의하게 적었다[리나글립틴 추가군 663명(85%), 글리메피리드 추가군 706명(91%)].
심혈관질환은 리나글립틴 추가군에서 12명(2%), 글리메피리드 추가군 26명(3%)으로 리나글립틴 추가군에서 유의하게 적었으며(상대위험 0.46, P=0.0213), 특히 비치사성 뇌졸중이 적었다(리나글립틴 추가군 3명, 글리메피리드 추가군 11명, 상대위험 0.27, P=0.03).
메타분석 결과 심근경색 예방 효과도
심혈관질환 위험을 고려한 기존 RCT(무작위 비교시험)의 메타 분석 결과 DPP-4 억제제에 심근경색 예방 효과가 있는 것으로 나타났다(Diabetes Obesisty & Metabolism).
이 연구는 각종 DPP-4억제제에 관한 RCT를 Medline 및 Embase에서 선별한 45건과 논문으로 발표되진 않았지만 Clinical Trials Gov(미국 임상시험등록사이트) 및 (미식품의약국(FDA) 또는 유럽의약품청(EMA)에 등록된 결과가 공개된 24 건도 포함됐다.
또한 시타글립틴(제품명 자누비아, MSD), 빌다글립틴(제품명 가브스, 노바티스)의 임상시험에 관한 사이트도 참조해 빌다글립틴 시험 1건도 추가 등록했다.
그 결과, RCT 총 70건(피험자 4만 1,959명; 위약 대조 시험 45 건, 실약 대조 시험 18건, 위약 및 실약 대조시험 7건)이 메타 분석에 이용됐다(단 7건은 심혈관사고 보고가 없어 실제로는 63건).
DPP-4 억제제 군에서는 2만 3,451인·년 관찰 중에 263건의 심혈관보고, 대조군에서는 1만 6,962인·년 관찰 중에 232건의 심혈관사고가 보고됐으며, 오즈비 0.71(95% CI 0.59~0.86, P<0.001)에서 DPP-4억제제는 심혈관질환은 유의하게 억제됐다.
약제 별로 유의차가 있는 경우와 없는 경우가 있지만, 약간의 불균일성은 확인되지 않았다.
또한 심혈관사고 내용에서도 심근경색 발병 예방 효과에 큰 차이가 있으며 뇌졸중 예방 효과에는 큰 차이가 없었다(단 심근경색은 120명 발생했지만 뇌졸중은 74명으로 적었다).
대조군에는 위약도 들어있어 UKPDS 데이터를 이용해 혈당 개선에 따른 심근경색 감소 효과를 고려하면 DPP-4 억제제의 대사 개선 작용을 감안한 심근경색 발병 예상수는 79명, 실제 발생률은 61명으로 혈당 개선으로 인한 효과를 넘어서 DPP-4 억제제 작용으로 심근경색이 감소했을 가능성이 시사됐다. 그러나 이 79명과 61명을 비교한 경우에는 통계적 유의차는 없었다.
또한 흥미롭게도 사망률도 유의차가 있고, DPP-4 억제제의 오즈비는 0.60(95% CI 0.41~0.88, P<0.008)이었다.