생물학적제제를 중심으로 새로운 류마티스관절염(RA) 치료제가 속속 등장하고 있는 가운데 RA치료에서는 질환의 관해가 현실적인 목표가 되고 있다.
그러면 작용 기전이 다른 제제 간 치료 성적은 어떻게 다를까. 또 관해 평가에 이용하는 지표와 정의에 따른 영향은 어떻게 다를까.
제76회 미국류마티스학회(ACR 2012; 11월 10~14일)는 메토트렉세이트(MTX)로는 충분한 효과를 얻을 수 없는 RA환자를 대상으로 아바타셉트와 아달리무맙의 효과와 안전성을 직접 비교하는 AMPLE(Abatacept Versus Adalimumab Comparison in Biologic Naive RA patients with Background Methotrexate) 시험의 1년 째 성적이 발표됐다.
미국 텍사스대학 사우스웨스턴병원 로이 플레이쉬먼(Roy Fleischmann)교수는 관해율 분문 성적을 발표하고 "평가 지표에 관계없이 2개 약물 모두 유사하게 시간이 지나면서 높아졌다"고 밝혔다.
◇5가지 질환활동성 지표로 1년 후 관해율 비교
AMPLE 시험의 대상자는 MTX 투여 후 질환활동성이 중등도 이상 [Disease Activity Score(DAS) 28-CRP 3.2 이상]이고 생물학적 제제를 사용하지 않으면서 이병기간이 5년 미만(평균 이병기간 2년 미만)인 조기 RA 환자.
MTX에 추가하는 형식으로 아바타셉트(제품명 오렌시아) 125mg 주 1회 투여군(아바타셉트군)과 아달리무맙(제품명 휴미라) 40mg격주 투여군(아달리무맙군)으로 무작위 배정하고 효과와 안전성을 검증하는 방식이다(제제는 모두 피하주사, 개입기간 2 년).
1차 평가항목은 미국 류마티스학회가 정의한 질환평가 지표로 투약이후 증상이 20%이상 호전(ACR 20)된 비율에서 1년차 성적은 2012년 6월 유럽류마티스학회(EULAR 2012)에서 발표됐다. 아바타셉트군 64.8%, 아달리무맙군 63.4%으로 양쪽 군이 비슷했다.
또한 아바타셉트는 인간세포상해성 T림프구항원(CTLA)-4와 인간면역글로불린 G1(IgG1)의 융합 단백질로서 T세포의 비정상적인 활성화를 억제한다. 반면 아달리무맙은 종양괴사인자(TNF)α 억제제로 같은 생물학적제제라도 작용 기전이 다르다.
플레이시먼 교수는 1년 후 관해율 성적을 발표했다. 반응 평가에 이용한 질환활동성 지표는 기존에 사용돼 온 DAS28-CRP, Routine Assessment of Patient Index Data(RAPID)-3, Clinical Disease Activity Index(CDAI)에 ACR과 EULAR에서 권장하는 Simple Disease Activity Index(SDAI), Boolean 동 총 5개.
각 평가 지표에서 나타난 관해 기준을 DAS28-CRP=2.6 미만 RAPID3=3.0 이하, CDAI=2.8 이하, SDAI=3.3 이하, Boolean 점수=1 이하로 정의하고 2개군의 관해율을 비교했다.
관해 달성 환자의 1년 째 기능 및 X선 소견상 성과에 대해서도 검증했다.
신체기능에 대해서는 health assessment questionnaire disability index(HAQ-DI)에서 시험 시작때 보다 0.3 이상 감소하면 반응을 보인 것으로 간주하고, X선 소견은 modified Total Sharp Score (mTSS)에서 시험 시작때 보다 2.8 이하로 낮아지면 진행 억제로 판정했다.
◇5개 지표 모두 관해율은 비슷
1년 후 평가할 수 있던 경우는 아바타셉트군 318명 중 274명(86.2%), 아달리무맙군 328명 중 269명(82%)이었다.
탈락의 주요 이유는 효과 부족(아바타셉트군 3.8%, 아다리무맙군 4.6%), 부작용(아바타셉트군 3.1%, 아달리무맙군 6.1%) 등이었다.
평가지표별로 1년 째 관해율을 보면 DAS28-CRP는 아바타셉트군 43.3%, 아달리무맙군 41.9%, RAPID3에서는 각각 24.2%, 27.2%, CDAI는 23.5%, 24.0%, SDAI에서는 23.3%, 24.8%, Boolean에서는 13.5%, 15.7%로 어떤 평가지표에서도 양쪽군 모두 비슷했다.
또한 생물학적 제제 종류와 상관없이 시험시작때 보다 시간이 갈수록 관해율은 높아졌다.
◇관해 달성자 대부분 신체기능·X선 소견 결과 모두 양호
이처럼 아바타셉트군과 아달리무맙군 모두 관해율은 비슷하다는 사실이 밝혀졌다.
질환활동성 지표 간 비교에서도 DAS28-CRP에서는 관해율이 다른 평가 지표를 적용한 경우보다 유의하게 높았다. 가장 엄격한 Boolean 지표에서는 관해율이 가장 낮은 것으로 나타났다.
각 평가 지표에서 관해로 판정된 환자군 간의 관계를 보면 Boolean 관해군과 SDAI 관해군은 모두 DAS28-CRP 관해군의 일부를 구성하고 있었다.
특히 Boolean 관해군은 대상자 전체가 DAS28 반응군 및 CDAI 관해군에 포함됐으며, CDAI 관해군과 SDAI 관해군에는 95% 이상의 상관 관계가 나타났다.
반면 RAPID3 관해군은 DAS28-CRP 관해군, CDAI 관해군과의 상관 관계가 낮고, RAPID3에서 관해로 판단돼도 다른 지표에서는 관해로 판단되지 않거나 그 반대의 경우도 일부 확인됐다. 이러한 경향은 사용하는 생물학적 제제의 종류와 상관없이 나타났다.
1년 째 관해에 도달한 사람은 신체기능, X선 소견 결과 모두 양호했으며 75.9~84.6%가 HAQ-DI에서 응답했으며, 88.2~97.6%가 mTSS에서 진행 억제로 판정됐다. 사용한 생물학적제제, 그리고 평가지표 간에 뚜렷한 차이는 없었다.
조기 관해 달성례에서 나타난 관해의 연속성 검토 결과, 85일 째 관해에 도달한 환자의 약 60% 이상(57.1~85.7%)이 365일 째에도 관해를 유지했다.
반면 85일 째 모든 기준에서 관해로 판정된 환자의 약 4분의 1은 169일 째에 관해를 유지하지 못한 것으로 밝혀졌다.
이번 검토에서 MTX로는 효과를 얻을 수 없는 환자에 생물학적 제제의 추가는 기전이 전혀 다름에도 불구하고 아바타셉트 및 아달리무맙의 피하 주사 모두 동등하게 좋은 성과를 기대할 수 있으며, 질환활동성 향상과 신체기능 및 X선 소견 결과 개선이 밀접하게 관련한다는 사실이 확인된 것이다.