【미국 플로리다주 올랜도】 endothelin(ET)은 강력한 혈관수축과 승압 작용을 나타내는 혈관내 내피 유래의 승압 물질이다. 하지만, 심부전 시에 심근세포에서 ET의 아이소폼 중 하나인 ET-1의 생산이 증가하기때문에 이것이 심부전의 악화에 관여하는 것으로 밝혀졌다.
취리히 대학병원(스위스·취리히) Frank Ruschitzka교수는 표준적인 치료를 받는 울혈성 심부전(CHF) 환자에게 선택적 ETA수용체길항제 darusentan를 추가 투여한 결과, 만성기에는 신경 호르몬의 변화를 수반하지 않고, 임상 증상이나 혈행 동태의 개선과 이 약제에 대한 내용성(耐容性)이 『선택적 ETA수용체의 만성적인 저해는 CHF의 새로운 치료 전략이 될 수 있다』고 올랜도에서 열린 제50회 미국심장병학회(ACC2001)에서 보고했다.
심박, 신경 호르몬 영향 없다
ET-1에는 ETA, ETB 2종류의 수용체가 있으며 각종 ET-1 수용체길항제의 연구 개발이 진행되고 있다.
Ruschitzka교수가 보고한 것은 NYHA 분류 III도인 CHF 환자 157례를 대상으로 한 랜덤화 이중맹검 플라세보 비교시험의 결과다. HEAT Trial(Heart Failure ETA-Receptor Blockade Trial)로 명명된 이 시험은 스위스, 오스트리아, 독일 등 3개국 4곳의 시설에서 실시됐다.
시험에서는 CHF의 표준적인 치료에 darusentan(30, 100, 300 mg)을 3주간 병용하여 안전성, 혈행 역학적 효과, 임상 이벤트를 조사했다. 혈행 역학적 평가는 시험시작 당시와 최종 진찰시에 실시했다.
복용하고 있던 순환기 약제는 ACE저해제 89%, 이뇨제 70%, 디기탈리스 65%, β차단제 46%, AII수용체길항제 22% 등.
시험을 완료한 144례를 검토한 결과, darusentan투여의 급성 효과는 용량 의존적이며, CI가 상승했지만 장기 투여에서는 100mg가 가장 큰 효과를 나타냈다(그림).
마찬가지로 전체 말초혈관 저항에 대해서도 장기투여에서는 100mg의 효과가 가장 컸다. 심박수는 어떤 용량에서나 변함이 없었다. 신경호르몬에서는 혈장 ET-1이 용량의존적으로 증가했지만 혈장big ET-1에는 변화가 없었고, 혈장 노르아드레날린은 약간 증가했지만, 플라세보군과 실제군 사이에 유의차는 나타나지 않았다.
Darusentan의 장기투여 후 약 반수의 증례에서 NYHA 분류에 따른 중증도의 개선이 나타났다.
부작용은 두통 12.1%, 호흡곤란 5.7%, 조홍5.7%, 하지 부종 4.5%, 심부전 악화 4.5% 등이었다. 중증의 부작용은 100mg투여 7일 후 돌연사 2례, 300mg투여 4일 후 심원성 쇼크 1례, 300mg투여 3일 후의 심실세동 1례 등 총 4례가 나타났다. 그러나 이 약제와의 관련성이 의심된 경우는 심원성 쇼크 1례뿐이라고 한다.
bleomycin(BLM) 유발성 폐섬유증의 실험모델에서 폐의 종양괴사인자(TNF)α치와 폐동맥압의 상승 외에 BLM에 대한 노출은 안지오텐신 II(AII)치나 슈퍼옥사이드(O2-)가 상승시킨다고 지적됐지만, 존스홉킨스병원(메릴랜드주 볼티모어) Hunter C. Champion교수팀은 마우스에 AII수용체길항제 칸데사탄(candersartan)을 투여한 실험에서 폐동맥압(PAP), 우방압(RAP), 우실비대(RVH) 등이 억제된다는 사실에서 AT1수용체가 BML에 의해 야기되는 폐고혈압증에 관여할 가능성이 있다고 보고했다.
AT1수용체가 관여
Champion교수는 우선 정상 마우스(C57BL/6 마우스)에 BLM 혹은 플라세보(vehicle)를 14일간 투여하여 BML 투여군에서 평균 폐동맥압(mPAP), 폐혈관 저항(PVR), 우방압(RAP), 우실비대(RVH) 모두가 유의하게 증대한다는 사실을 확인했다.
동일한 실험을 TNF-α수용체 녹아웃 마우스에서 실시한 결과, BLM 및 vehicle 양쪽군에서 이들 4개의 측정값에 차이가 없었고, BLM의 작용 발현에 TNF-α수용체가 강하게 관여하고 있는 것으로 나타났다.
이어 칸데사탄을 전(前) 투여한 정상마우스에 BLM 또는 vehicle를 14일간 투여한 결과, RAP, RVH는 BLM 또는 vehicle 투여에서 유의차가 나타나지 않았고, 칸데사탄 투여에 의해 BLM의 영향이 억제되는 것으로 나타났다. 게다가 AT1수용체 녹아웃 마우스에서 같은 실험을 한 결과, mPAP, PVR, RAP, RVH 모두 BLM 투여군과 대조군 간에 유의차는 나타나지 않았고, AT1수용체가 BLM의 폐고혈압증 유발에 관여하고 있을 가능성이 강하게 나타났다.
연구팀은 이밖에도 칸데사탄 투여 마우스의 폐에서 나타난 O2-값은 비투여군보다 낮은 사실을 보여주었다.
이러한 지견에서 연구팀은『BLM에 대한 폐의 반응에는 TNF-α수용체 뿐만아니라 AT1수용체도 역할을 담당하고 있고 그 경로에는 O2-가 관여하고 있을 가능성이 있다』고 말했다.
심부전에 대한 ACE저해제와 안지오텐신II(AII) 수용체 길항제의 유용성은 이미 인정됐지만, 양 제제의 효과발현 기전이 다르기때문에 이들 2제의 병용은 심실 리모델링이나 심비대 및 좌실기능의 개선에 상승효과가 기대된다.
미재향군인의료센터 및 미네소타대학(미네소타주 미니아폴리스) Sudhir Gupta교수팀은 래트의 심근경색 모델을 이용해 심실 리모델링, 심근세포의 형태, 울혈성 심부전에 관여하는 cardiotrophin-1(CT-1)의 발현과 좌실기능을 지표로 하여 ACE저해제와 AII수용체길항제의 단독 투여시와 병용시의 효과를 검토하여 어떤 치료법이나 CT-1 발현을 감소시키며 심비대와 좌실기능 부전의 개선을 촉진시킨다고 밝혔다. CT-1은 공동 시그널서브유니트 그룹 130개를 통해 작동하는 사이토카인계 인터루킨(IL)6의 일종으로 후(後) 부하를 상승시켜 심근세포의 길이를 늘려 심비대를 야기하는 것으로 여겨진다.
CT-1의 발현이 감소
Gupta교수는 심근경색을 일으킨 MI래트(52마리)를 무작위로 물투여군(13마리), ACE저해제 에날라프릴 1mg/kg군(14마리), AII수용체 길항제 칸데사탄 10mg/kg군(14마리), 양 제제의 병용군(11마리)으로 나누어 6주간 치료하고 샴 수술을 한 래트(8마리)를 대조군으로 검토했다.
물투여군과 대조군의 심장을 비교하자, 물투여군에서는 매우 뚜렷한 비대와 리모델링이 나타났다. 하지만, ACE저해제와 AII수용체길항제를 투여한 MI래트에서는 물투여군에 비해 심중량 대 경골(脛骨) 길이의 비율이 낮아졌다. 특히 2제병용군에서 이 비율에 유의차가 나타났다(표).
또 원격부의 비경색심근의 두께와 좌실확장 종기압(終期壓)은 모든 치료군에서 매우 분명하게 감소했다. ACE저해제의 단독투여군과 병용군에서는 좌실 developed pressure의 상승, 동맥압평균치의 매우 분명한 감소, 그리고 좌실 dp/dt max에 현저한 상승이 나타났다.
한편, 심근세포는 대조군에 비해 물투여군에서는 CT-1수치가 높게 나타났다. 또, 물투여군과 비교해 치료군의 심근세포로 CT-1값의 저하가 확인되었지만, 특히 병용군으로 현저했다.
이상의 결과에서 연구팀은 『ACE저해제와 AII수용체길항제의 단독요법은 각각 심근경색 후의 심실 리모델링과 좌실기능 부전을 개선시키며 양 제제의 병용요법에서는 리모델링과 좌실기능 부전에 상승효과가 있다』고 말했다. 또 치료군에서는 심근세포의 CT-1 발현을 감소시키는 경향이 있기때문에 CT-1은 심근경색 후의 심실 리모델링에서 심비대에 관련성이 있다고 결론내렸다.