1차 효력변수는 baseline에서의 평균 중성지방(TG)농도의 감소비율로 했다. 추가로 안전성과 미국 콜레스테롤 교육 프로그램(NCEP)에 근거한 목표달성 및 다른 지질 parameter들을 평가했다.
Cerivastatin 0.4mg과 Atorvastatin 10mg은 각각 평균 21.7%와 20.8%의 TG감소를 나타낸 반면, 0.8mg과 20mg은 평균 24.1%와 28.1%의 감소를 나타내었다. Cerivastatin 0.4mg는 Atorvastatin 10mg과 유사한 NCEP목표달성을 나타내었다(각각 79%/n=116, 82%/n=111).
반면 Cerivastatin 0.8mg은 Atorvastatin 20mg보다 유의성 있는 더 높은 목표달성을 이루었다(각각 95%/n=58, 83%/n=55, p<0.05).
모두 내약성이 좋았으며 가장 일반적인 부작용은 두통, 무력증, 소화불량이었다. 복합고지혈증 환자에 대해 Cerivastatin은 Atorvastatin에 비해 유사 또는 우수한 TG농도 개선 및 NCEP목표달성을 나타내었다.
저밀도인지질콜레스테롤(LDL-C)의 혈장농도 상승은 심장 혈관질환의 독립적 위험인자의 하나로 알려져 있다. Statin류(HMG-CoA 환원효소 저해제)는 우수한 임상효과로 인해 식사만으로 LDL-C를 충분히 조절할 수 없는 고콜레스테롤 혈증 환자의 1차요법제로 사용된다. 또, 이들 제제가 죽상동맥경화성 혈관질환의 발병 관련인자를 감소시키는 것도 증명되었다.
TG농도의 상승이 관상동맥질환의 독립적 위험인자의 하나로 널리 인정되고 있다. 최근 Guideline은 고 LDL-C와 중등도 TG농도 환자의 치료에 statin류 단독요법을 권장하고 있다. 새로운 세대의 statin류는 TG농도를 45%까지 감소시키는 것으로 보고되고 있다. 이러한 특성은 혈장 TG감소가 심장 혈관위험 감소와 관련된다는 점에서 의미가 있다.
Cerivastatin은 0.4mg 용량으로 대부분의 환자에서 LDL-C농도를 NCEP치료농도까지 도달하게 해주는 합성 HMG-CoA환원요소 저해제이다.
효력자료를 분석해 보면 Cerivastatin는 TG농도를 현저히 감소시키며, 특히 TG농도 250mg/dl 이상인 환자에서 더 큰 감소가 관찰된다.
Atorvastatin는 약물 동력학적 프로필이 유사한 또다른 합성 HMG-CoA환원요소 저해제이다.
Cerivastatin과 Atorvastatin의 가장 일반적 처방용량은 각각 0.4mg, 10mg이다. NCEP목표를 달성하기 위해 추가적인 LDL-C농도 감소가 필요할 때 이들 제제는 필요에 따라 용량을 증량할 수 있다. 그러나 NCEP목표 달성에 대한 두 제제간 직접 비교한 자료는 없다. 그래서 CAVEAT Study는연구 목적을 복합이상지질혈증 성인 환자에 대한 Cerivastatin 0.4mg, 0.8mg과 Atorvastatin 10mg, 20mg요법의 안전성과 효과를 비교하는데 두었다.
1. study design
본 무작위 이중 맹검 대조실험은 카나다 20개 시설에서 수행되었다. 복합이상지질혈증 성인 환자를 대상으로 1일1회 Cerivastatin 0.4mg 및 0.8mg과 Atorvastatin 10mg및 20mg 요법의 효과를 비교했다(Figure1).
환자들은 4개월에 걸쳐 참여했다. 처음 방문시(visit 1) 참여여부를 스크리닝했다. 모든 환자는 참여 방문 일부터 지질 저하약제의 투약을 중단했다. 이후 환자는 10주간의 예비 관찰 기간을 거쳤다. 이 기간동안 기 복용 지질저하약제의 wash-out과 미국 심장학회(AHA) step 1 diet순응시험이 이뤄졌다.
예비시험 마지막 6주 동안 환자들은 placebo 단 맹검 시험을 받았다. Probucol을 투여 받았던 환자는 이 placebo 단계(visit 2) 시작 적어도 6개월 전에 치료가 중단되었다. Wash out 간격은 statin 치료군은 4주, placebo군은 8주였다. 참여시 AHA step 1 diet 중이거나 적어도 4주동안 지질 저하제를 중단한 환자는 6주 placebo 예비시험에 바로 참여시켰다.
예비시험 마지막 환자들은 무작위 평가되고 치료시험에 참가시켰다. Placebo 예비시험기간 중 2번의 방문 시 (2, 4주 후) 측정한 평균 TG농도가 200mg/dl이상, 800mg/dl 이하인 환자를 시험에 참여 시켰다. 낮은 TG농도가 높은 TG농도의 50%이내인 환자들이다.
또한, 동일 방문시 평균 LDL-C농도가 130mg/dl 이상이거나, 남자 45세 여자 55세 이상이며 관상동맥질환 위험인자를 2개 이상 가진 환자나, 폐경 후 호르몬 대체 요법을 받지 않았거나, 관상동맥질환의 가족력, 흡연자, 고혈압(수축기 140이상, 이완기 90이상 또는 고혈압약 복용자)환자인 경우 100mg/dl이상인 환자들이다.
Cerivastatin 0.4mg, Atorvastatin 10mg, Cerivastatin 0.8mg, Atorvastatin 20mg 투여환자 비는 무작위로 2:2:1:1로 선정했다. 환자들은 8주간 1일 1회 저녁에 투약 받았다. 혈액샘플은 효력 parameter를 평가하기 위해 치료기간 중 2번(4주, 8주) 채취했다.
또, vital sign의 평가와 함께 부작용, 약물 순응성, 활동성 및 알코올섭취를 평가했다.
2. 환 자
복합이상지질혈증으로 진단된 환자를 본 연구 참여 대상으로 했다. 지질 parameter는 이 논문의 앞 장에 기술되어 있다. 환자들의 연령은 18~80세이며, AHA step 1diet를 준수하기로 동의했다.
아래 표준의 하나 또는 그 이상에 해당되는 경우 제외했다.
적절한 피임을 하지 않고 있는 가임의심 여성, 수유부, 임신진단 양성여성, 체중 불안정 환자(예비 시험 마지막 4주동안 3kg 이상의 변동), 1형 당뇨병 환자, 식사나 경구 치료제로 조절되지 않는 2형 당뇨환자, 중증고혈압(이완기 110mmHg, 수축기 180mmHg이상), 심근경색, 뇌혈관질환, 참가전 3개월 이내 PTCA나 CABG를 받은 환자, 울혈성 심부전, 부정맥 또는 전도장해, 갑상선 기능부전, 과거 5년간 치료가 필요했던 악성종양, 중증 신부전 또는 신중후군, 간질환이나 TA치가 정상치보다 1.5배 이상 상승, 간비종대, 근육 또는 신경근 질환, 혈청 CK가 3×ULN이상, 췌장염기왕력, 혈청 amylase치가 1.5×ULN 이상 및 췌장염 증상을 가진 환자, 임상약물의 흡수부전을 초래할 수 있는 위장관질환기왕력, 약물이나 알코올남용, 면역억제제, rifampin, macrolide계 항생제, H2차단제, azoles, corticosteroids, 안드로겐 복용환자, 참여 30일 이내에 조사약물 복용했던 환자
3. 효력 parameter
1차 효력 parameter는 연구 종료시의 Cerivastatin 0.4mg과 Atorvastatin 10mg의 TG감소율(%)이다. 기준 TG는 2번의 placebo 예비시험시와 무작위화를 위해 방문(visit3,4,5)시의 TG값의 평균치에서 얻었다.
최종 TG값은 무작위화 후 가장 마지막으로 얻은 값을 사용했으며 종료점(visit 7) TG값을 얻지 못한 경우 visit 6값으로 대체했다.
또 NCEP에 의해 확립된 목표를 달성한 ITT모집단 환자비율을 측정했다.
고콜레스테롤혈증의 약물치료에 대한 NCEP기준은 아래와 같다. 아테롬성경화증이 없고 2개 미만의 위험인자를 가진 환자는 190mg/dl이상, 아테롬성경화가 없고 2개이상의 위험인자를 가진 환자는 160mg/dl이상, 아테롬성경화 환자는 130mg/dl이상, 이들 3위험군에 대한 NCEP 표준목표는 각각 160, 130, 100mg/dl 이하이다.
2차 효력 parameter는 총 콜레스테롤, LDL-C, HDL-C, LDL-C와 HDL-C의 비율, VLDL-C, TG와 ApoB를 포함하는 다른 지질 parameter의 변화율 평가이다. 각 parameter에 대해서 시험종료시 baseline에 대한 변화율을 Cerivastatin 0.4mg과 Atorvastatin 10mg, Cerivastatin 0.8mg과 Atorvastatin 20mg군간 비교했다.
기준값은 VLDL-C와 ApoB를 제외하곤 visit 3,4,5에서 얻은 평균값이며, VLDL-C와 ApoB는 visit 5에서 얻은 값을 사용했다.
4. 안전성 parameter
연구기간에 보고된 모든 부작용은 기록되고, 그 정도와 연구약제와의 인과관계를 평가했다. 실험실적 parameter(혈액학적, 생화학적 시험과 뇨 분석을 포함)는 치료 전, 중, 후에 모니터링했다. 추가로 실험기간 중 vital sign과 ECG를 모니터링했다.
5. 통계분석
연구 sample size는 1차비교군(Cerivastatin 0.4mg과 Atorvastatin 10mg)을 근거로 해 동일 평균의 2군 t-test를 사용해 추정했다.
Sample size 100은 α값 0.05, β값 0.20, δ값 8, 표준편차 20을 근거로 해 1차 비교군의 각각에 대해 추정했다. 2차 비교군간 sample size는 50 이 선정되었다. 탈락율을 약 10% 정도로 볼 때 적어도 334환자가 연구에 참여 되었다. 1차 효력 parameter(baseline으로부터의 혈청 TG변화%)는 t-test를 이용해 Cerivastatin 0.4mg과 Atorvastatin 10mg군간 비교했다.
분석변수(ANOVA) 모델은 치료와 시설효과를 시험하는데 사용되었다. 1차와 2차치료 대조를 위한 2차 효력 변수들은 치료와 시설효과의 ANOVA모델을 사용해 비교했다.
위험인자 카테고리와 관계없이 NCEP목표를 달성한 환자의 비율은 공식적 통계분석법을 이용했다. 본 연구에서 이들 parameter에 대한 적절한 통계분석능이 없어 개인적인 위험인자 카테고리는 포함시키지 않았다.
1. 환자배치
총 660 환자가 연구에 참여했다. 이들 중 342명(51.8%)이 10주 예비시험 후 2: 2:1:1의 비율로 무작위로 약물 치료군에 배분되었다(Cerivastatin 0.4mg/116명, Atorvastatin 10mg/112명, Cerivastatin 0.8mg/58명, Atorvastatin 20mg/56명).
무작위로 선택한 환자들은 연구에 참여한 20개 시설에 동일하게 분배되지는 않았다. 18개 시설은 2-26명인 반면, 다른 2개 시설은 52명, 69명이었다.
약물치료기간동안 약물을 투여 받은 342명 모두 안전성평가에 포함되었다. 이들 환자중 2명(각 Atorvastatin에서 1명씩)은 무작위화 후의 지질 데이터가 없어 효력 평가에서 제외되었다. 그래서 340명의 환자가 ITT모집단의 효력평가에 포함되었다. 이들 환자 중 324명이 PP분석에 적합했다(Cerivastatin 0.4mg/111명, Atorvastatin 10mg/108명, Cerivastatin 0.8mg/56명, Atorvastatin 20mg/49명).
14명의 환자가 약물 치료군으로 무작위화 후 조기에 연구에서 탈락했다. (Cerivastatin 0.4mg/3명, Atorvastatin 10mg/3명, Cerivastatin 0.8mg/4명, Atorvastatin 20mg/4명)
주 탈락 예는 (n=9)는 부작용 때문이다. 다른 이유로는 동의 거절(n=3), protocol 위반(n=1), 최종 방문일 위반 (n=1)이다.
2. Baseline/demographic data
인구 통계학적 baseline data는 4개 치료군에서 유사했다(Table1, Table2).
Atorvastatin 20mg군의 남자비율이 타군에 비해 약간 낮고, Cerivastatin 0.4mg군은 비음주자가 가장 적었다. ITT나 PP모집단면에서 4군간 baseline 지질 parameter에서 통계학적 차이는 없었다.
3. 효과 분석
1) NCEP 목표달성
모든 환자의 LDL-C치가 고콜레스테롤혈증의 약물학적 치료를 위한 역치 이상이었다(모든 환자는 NCEP분석에 적합하다).
위험인자와 상관없이 Cerivastatin 0.4mg은 Atorvastatin과 유사한 %의 환자에서 LDL-C에 대한 NCEP치료 목표가 달성 되었다(Figure2).
NCEP 목표달성이 본 시험의 비교점 임을 고려할 때 Cerivastatin 0.4mg을 투여한 환자의 79%는 NCEP목표 달성은 Atorvastatin 10mg을 투여한 환자의 82%와 비교된다.
반대로 Cerivastatin 0.8mg을 투여한 쪽이 95%로 Atorvastatin 20mg을 투여한 쪽의 83%보다 통계학적으로 더 높은 효과를 나타냈다.
2) Triglyceride의 levels
Cerivastatin 0.4mg과 Atorvastatin 10mg은 8주 동안의 치료동안 baseline으로부터 유의한평균 TG 수치의 감소가 각각 21.7%와 20.8%로 유사하게 감소를 나타냈다. 비슷하게 Cerivastatin 0.8mg과 Atorvastatin 20mg 투여한 그룹도 TG치가 각각 24.1%와 28.1%로 비슷하게 감소되었다.
마찬가지로, Cerivastatin 0.4mg과 Atorvastatin 10mg을 8주동안 치료하는 동안 TG의 중앙치의 값의 감소는 24.5%와 22%로 나타났다. Cerivastatin 0.8mg과 Atorvastatin 20mg는 31.7%와 28.6%로 나타났다(Figure3).
TG수치는 나이, 성, 알코올 흡수, 세대 사이의 명확한 상관관계가 없다.
4. 다른 지질 요소
LDL-C치의 현저한 감소가 Cerivastatin 과 Atorvastatin를 투여한 환자에게 나타나는데 그감소는 투여 수치가 클수록 크게 나타난다. 감소된 %의 평균은 Cerivastatin 0.4mg과 Atorvastatin 10mg를 투여한 경우 34.1%와 37.2%로 나타났다. Cerivastatin 0.8mg과 Atorvastatin 20mg을 투여한 경우도 42.7%와 41.7%로 감소되었다(Table3).
Cerivastatin 0.4mg과 Atorvastatin 10mg는 HDL-C의 수치를 9.6%와 6.8% 높혔다. 그러나 Cerivastatin 0.8mg의 경우는 Atorvastatin 20mg보다 통계학적으로 더 큰 정도의 수치상승을 나타냈다(11.4% / 5.4%)(Table3, Figure4).
다른 지질요소는 Cerivastatin과 Atorvastatin 치료로 비슷한 변화를 나타냈다.
5. 안전성 분석
안전성 분석에 참여한 342명의 환자중에서 253명의 환자 (74%)가 최소 한가지 이상의 부작용이 나타났다. 부작용의 발생은 각각의 용량으로의 두 치료군 사이에서 유사하게 나타났다(Table4).
약물치료와 관련되는 부작용을 비교해 보면 발생률이 Atorvastatin그룹이 (10mg, 16.1%와 20mg, 17.9%) Cerivastatin 그룹보다 (0.4mg, 6.0%와 0.8mg, 15.5%) 높게 나타났다. 치료와 관련된 가장 일반적인 부작용은 두통(n=9, 2.6%), 근육통(n=9, 2.6%), 무력증(n=7, 2.0%), 소화불량(n=7, 2.0%), 방귀(n=6, 1.8%)이다.
심각한 급성 부작용은 5명의 환자에게 나타났으나 (Cerivastatin 0.4mg을 투여한 그룹의 2명의 환자와 각각의 그룹에서의 환자 1명씩) 치료 약물과의 상관성은 인정되지 않았고 , 모두 해결되었다. 조사중 사망한 경우는 없었다.
9명의 환자는 부작용 때문에 치료중 중단하였다. 각각의 Cerivastatin그룹에서 2명씩, Atorvastatin 10mg의 그룹에서 2명, Atorvastatin 20mg그룹에서 3명이다. Cerivastatin 0.8mg 그룹의 환자중 한명은 불면, 피로, 근육통이고 Atorvastatin 10mg는 피부발진이고, Atorvastatin 20mg 그룹의 2명은 오심/근육통증, 오심/근육통로 나타났다.
근육통은 액티브한 치료에 의한 것으로 각각의 그룹에서 필정하는 수의 환자가 보고되었다. Cerivastatin 0.4mg에 2명, Cerivastatin 0.8mg에 3명, Atorvastatin 10mg에 2명, Atorvastatin 20mg에 3명이다. 치료와 관련 된 CK상승은 3명의 환자가 기록되었는데 모두 Cerivastatin 0.8mg그룹의 환자였다.
실험실적 안전요소의 평가는 각 치료그룹간 유사했다. Cerivastatin 0.8mg에서 CK치가 상승한 사람 한명과 CK, AST, ALT가 상승한 사람 을 제외하고는 이것은 임상적으로 심각하지는 않다. 더욱이, Cerivastatin 0.8mg의 치료를 받은 한명의 환자는 CK가 자각증상 없이 상승 되었고, 치료에서 제외 되었다. CK와 ALT, AST의 상승은 자주있는 것이 아니고 각각의 그룹에서 비슷하게 나타났다(Table5).
혈압, 심박동수, ECG, 몸무게 의 변화는 관찰되지 않았다.
Fredrickson type 2b의 고콜레스테롤혈증의 환자는 LDL-C, TG의 수치가 높게 나타난다. 각각의 Apoβ함유 lipoprotein의 상승은 관상동맥 질환을 증가시키는 비의존적 위험 요소이다. LDL-C와 TG의 수치를 효과적으로 낮추는 약제는 이런 질환의 치료에 아주 중요한 역할을 한다.
이번 연구의 목표는 NCEP목표 달성면에서 Cerivastatin 0.4mg/0.8mg과 Atorvastatin 10mg/20mg의 상대적 유효성과 안전성을 실험하는 것이다.
결과 Cerivastatin이 복합이상지질혈증(type 2b)에서 더 효과적인 것으로 나타났다. 이번연구에서 Cerivastatin 0.4mg/0.8mg은 각각 환자의 79%와 95%가 NCEP의 목표치에 도달하였다. 또, Cerivastatin 0.4mg과 Atorvastatin 10mg에서는 효과가 비슷하게 나타났으나, Cerivastatin 0.8mg과 Atorvastatin 20mg 에서는 Cerivastatin의 효과가 더 좋았다. Atorvastatin 10mg과 20mg은 NCEP로 82%와 83%의 환자에게 효과를 나타냈다.
따라서 Cerivastatin과 Atorvastatin의 가장 일반적인 2가지 처방용량에서 이들제제는 이모집단에서 NCEP 목표 달성면에서는 적어도 동등하다고 생각된다.
이들 결과는 Cerivastatin가 LDL-C와 TG가 상승한 환자에서도 효과가 있으며, 환자에 대한 Cerivastatin연구와 일치한다. 유럽에서 실시 된 Cerivastatin 0.4mg/0.8mg과 Atorvastatin 10mg/20mg 환자의 NCEP 목표달성은 비슷하게 나타났다.
이전에 실시된 다른 statin제제의 실제 임상에서는 환자가 NCEP목표에 도달하기 어려웠다는 점에서 이번 관찰은 의미가 있다고 추정된다. L-TAP(lipid treatment assessment project)조사에서, statin을 투여한 환자중 NCEP목표에 도달한 환자는 3,136명 중에서 38%뿐이다. (fluvasstatin : 32%, pravastatin : 39%, lovastatin : 36%, simvastatin : 45%, Cerivastatin과 Atorvastatin는 L-TAP에 사용되지 않았다. ) 따라서, 좀더 효과적인 Cerivastatin과 Atorvastatin 같은 새로운 statin을 사용하기를 권하고 있다.
복합이상지질혈증과 관련된 환자에게 새로운 statin은 LDL-C와 TG의 감소에 아주 효과적이다. Stein과 동료들은 TG의 수치가 250mg/dL 이상인 환자의 statin 치료법의 효과를 실험한 7건의 자료를 분석하였다. 모든 Statin은 용량의존적으로 TG를 22%에서 45%까지 감소시켰다. 이번 연구에서 TG의 수치는 각각 Cerivastatin 과 Atorvastatin의 양이 0.4/10mg 일 때 22-24%로 감소되었고 , Cerivastatin과 Atorvastatin 의 양이 0.8/20mg 일 때는 29-32%로 유사한 감소를 나타내었다.
각각의 치료 그룹에서의 주요 parameter평가에서는 Cerivastatin 과 Atorvastatin의 차이가 관찰되지 않았다. Cerivastatin 0.8mg는 Atorvastatin 20mg과 비교시 LDL-C의 수치의 감소가 유사하게 나타났다. Cerivastatin 0.8mg는 Atorvastatin 20mg보다 HDL-C를 유의성이 있는 정도로 높혔다(Table3). 비록HDL-C를 증가시켰지만 이것의 임상적 이점에 대해서는 좀더 많은 연구가 필요하겠다.
Cerivastatin 과 Atorvastatin은 안전성 측면에서 내약성이 우수하다.
치료 그룹 사이에서 관찰된 부작용은 서로 필적하며, 이전의 연구에서와 같은 특성을 보인다. 근육통의 발생은 두 제제간 필적한다. CK의 상승은 Cerivastatin 0.8mg이 Atorvastatin 20mg 보다 높게 나타났다. 실험실적 요소의 평가에서 4개의 치료 그룹에서 응급 치료 요소는 비슷하다. CK와 ALT/AST의 상승된 예은 적고 4개의 치료 그룹에서 유사하게 나타났다.
결론적으로, Cerivastatin은 복합이상지질혈증 환자에게서 NCEP목표와 TG의 수치를 개선시키는데 Atorvastatin과 비슷하거나 더 나은 것으로 밝혀졌다.