저산소유도인자2a(HIF2A)가 변형성무릎관절증(OA)의 원인분자라고 일본 도쿄대 연구팀이 23일 Nature Medicine에 발표했다.
ROAD스터디 연구성과
연구팀에 따르면 OA의 발병 메커니즘은 발병 초기에 관절에 매트릭스메탈로프로테아제(MMP) 등의 단백분해효소가 발현하고 코어프로테인을 분해하기 시작한다는데 의견이 모아지고 있다.
10년 전부터 MMP억제제의 대규모 치험이 실시되고 있지만 아직까지는 별다른 성과가 나오지 않고 있다. 때문에 현재는 주변분자를 표적으로 삼고 있다.
표적분자의 발견과 원인요법이 필요한 가운데 연구팀은 2005년부터 골관절질환의 대규모 주민코호트 조사인 'ROAD 스터디'를 해왔다.
도쿄도내 지역 3곳의 50세 이상 3,040명에 대해 400개 항목 이상을 설문조사하고 문진, 진찰, 단순X선, 게놈분석, 생화학분석을 실시해 통합 데이터베이스를 구축하고 있다. 그런만큼 이번 발견은 ROAD스터디의 성과라고 할 수 있다.
연골내골화는 연골이 변성, 파괴되어 뼈로 바뀌는 현상이다. 연골세포가 증식하고 비대해져 기질(基質)이 만들어지고 이 때 10형 콜라겐a1(COL10A1)이 출현하고 여기에 MMP가 발현하여 뼈 생성을 위한 혈관신생을 유도한다.
일반적으로 뼈가 성장할 때 일어나는데 OA가 발병한 경우 병적인 연골내골화가 일어난다.
이번 연구에서는 COL10A1의 주변분자에 착안. 연골에서 나타나는 100개 이상의 전사인자에 COL10A1의 프로모터를 반응시킨 결과, HIF2A가 가장 강력하게 COL10A1을 유도했다.
HIF2A 헤테로녹아웃 마우스에서는 COL10A1, MMP13, 혈관내피세포성장인자(VEGF)가 억제됐으며 역학적 부하를 가해 OA를 유발시킨 결과, 관절 파괴가 강력히 억제되는 것으로 확인됐다.
이어 OA환자의 수술로 적출한 무릎관절연골을 조사하자 HIF2A의 발현이 항진했다. 그리고 ROAD 스터디 주민 코호트 게놈분석에서 사람HIF2A의 일염기다형(SNP) 분석을 실시한 결과, HIF2A의 유전자 다형이 18C형인 경우, 18T형에 비해 OA 발생률이1.4배 높다는 사실도 밝혀졌다. 사람에서도 HIF2A와 OA의 관련성이 확인됐다.
하지만 세포내에 있는 HIF2A는 치료 표적이 되기 어렵다. 그래서 HIF2A의 상류 시그널을 분석하기 위해 HIF2A 프로모터 활성을 관찰한 결과, 염증성 사이토카인 등의 자극을 받으며 활성되는 단백복합체 NF-κB가 HIF2A를 유도하는 것으로 나타났다.
NF-κB 기능을 억제하자 사람 유전자 다형의 18C형과 18T형에서 HIF2A의 활성에 차이가 없어졌다.
이러한 점을 들어 연구팀은 HIF2A의 활성은 NF-κB을 매개로 한 작용으로 보이며 NF-κB는 강력한 치료 표적의 후보라고도 언급했다.