미국·노스캐롤라이나주 다람-정상조직에 나쁜 영향을 주지 않으면서 종양을 검출·치료하기란 매우 어렵다. 따라서 가장 효과적인 치료법은 종종 침습적이며 위험이 높다.
듀크대학의료센터 간췌담·종양외과부문 브라이언 클라리(Bryan M. Clary)부장은 종양조직에 특이적으로 결합하는 앱타머라는 분자를 이용하여 적절한 약제를 종양에 직접 보내는 방법을 고안했다고 Nature Chemical Biology에 발표했다.
항체보다 안전성 높아
이번 연구에서는 설치류의 간 모델에서 대규모 앱타머 분리시험을 통해 종양내 단백질과 가장 밀접하게 관련하는 분자를 발견했다.
클라리 부장은 “우리는 이미 앱타머에 화학물질을 결합시키는 연구에 착수했다. 그리고 다음 단계로 앱타머 분자를 이용하여 항암제를 필요한 부위로 전달하는 연구를 예정하고 있다”고 말했다.
앱타머는 표적분자(통상은 단백질)에 특이적으로 결합하는 짧은 RNA다. 또 쉽게 재생·변화시킬 수 있어 단백질 항체 등의 분자에 비해 안정성이 높다.
특히 면역계에는 대부분 간섭하지 않아 종양의 진단·치료법의 유력후보가 되고 있다.
대표연구자이자 이 대학 외과 징 미(Jing Mi) 교수는 “가장 중요한 것은 질환 때문에 발생하는 단백질 변화에 대해 사전에 몰랐어도 앱타머를 선별·특정할 수 있다. 이를 통해 분자프로부 개발의 과정을 매우 단순화할 수 있다. 또 특정화된 앱타머를 이용하여 해당 질환과 지금까지 관련되지 않았던 단백질을 검출할 수 있어 효과적인 치료법 발견에 가속도가 붙고 있다”고 말했다.
간전이설치류모델서 발견
이번 연구에서는 RNA체인을 설치류의 간종양에서 검토했다. 간종양은 종종 결장암에서 전이되어 발생한다. 결장암 치료를 담당하는 클라리 부장은 “우리는 정상적인 세포성분에 결합하는 RNA분자는 분리된다는 가설을 세웠는데 그대로였다. 종양 특이적인 RNA 분자를 발견할 수 있었다”고 말한다.
부장은 종양과 가장 밀접하게 결합하는 RNA분자를 발견하기 위해 제거된 종양에서 종양특이적으로 발현하는 RNA를 추출하여 증폭시킨 후 재주입하는 과정을 14회 반복하여 효과적인 후보분자를 발견했다.
발견된 것은 결장직장암에서 생산되는 핵단백질의 RNA 헬리카제p68와 특이적으로 결합하는 종양표적 RNA 앱타머다.
미 교수는 “이 앱타머는 배양세포 속의 p68 단백질과 결합할 뿐 아니라 살아있는 동물의 암조직에도 선택적으로 결합한다. 이 앱타머법의 장점은 다른 여러 질환에서도 분자서명의 검색에 이용할 수 있다”고 설명한다.
클라리 부장에 따르면 이 과정은 이번에 이용한 간암 모델 뿐 아니라 종류가 다른 종양에서도 재현할 수 있다.
예컨대 유방암세포주를 폐에서 증식시켜 전이모델을 만들고 폐종양에 특이적으로 결합하는 RNA를 in vivo에서 발견할 수도 있다고 한다.
부장은 “이러한 사실이 이론적으로는 가능할 것이다. 체내에서 증식 중인 종양을 타깃으로 하는 분자를 발견하는 것은 종양으로의 약물전달에 대한 생물학적 탐색과 치료에서 유용한 시약을 개발하는 것으로 유망하다”고 말했다.
다른 앱타머 발견 가능성도
클라리 부장은 원래 펩타이드에서 실시된 초기 연구에 근거하여 간종양에 영양을 공급하는 혈관에 발현하는 단백질에 대한 앱타머를 발견할 수 있다고 예측했다.
그러나 대신에 종양세포내 p68을 타깃으로 하는 앱타머가 발견됐다.
부장은 “p68은 매우 중요한 타깃이라고 할 수 있다. 앱타머의 에스코트로 세포안쪽까지 약물을 전달할 수 있는게 종양 전체의 약물치료가 쉬워진다고 생각되기 때문”이라고 말했다.
또 “같은 간종양에서 선택·증폭의 과정을 반복함으로써 종양조직내 p68 이외의 단백질과 강력하게 결합하는 다른 앱타머를 발견할 가능성도 있다”고 덧붙였다.
이번 최초의 시도로서 p68에 앱타머의 초점을 맞춘 것은 결장암에서는 이 단백질의 과잉발현이 알려져 있기 때문이다.