미국·오하이오주 아이오와시티 - 아이오와대학 내과 유진 우(Yuejin Wu) 박사팀은 심장스트레스에 반응하여 심박수를 높이는 ‘공격·도피(fight or flight)’의 반응 메커니즘에 새로운 경로를 발견했다고 Proceedings of the National Academy of Sciences에 발표했다.
페이스메이킹 개입없어
지금까지 심박수를 증가시키는 공격·도피 반응의 메커니즘으로는 베타아드레날린 수용체에 대한 자극이 환상 누클레오시드 의존성 이온채널(HCN4)을 활성시킨다고 알려져 있었다.
HCN4는 내부 페이스메이커 전류를 변화시켜 동방결절세포의 막탈분극률을 증가시켜 이 세포의 활동 가능성을 높인다.
이같은 기존의 개념에 따라 스트레스 하에서 나타나는 심장 페이스메이킹 기능에 대해서는 베타아드레날린수용체와 페이스메이커·이온채널, 베타아드레날린 수용체를 직접 억제하는 약제를 포함한 치료법에 초점을 맞춰왔다.
그런데 독일에서 실시된 최근 연구에서는 페이스메이커·이온채널의 유전자를 녹아웃시킨 마우스가 심박을 증가시키는 아드레날린과 비슷한 약물인 이소프로테레놀에 정상적으로 반응해 심박이 높아지는 것으로 알려졌다.
이는 이온채널의 경로로는 심박의 공격·도피 반응을 설명할 수 없음을 의미하며, 다른 경로가 동방결절세포의 공격·도피 반응에 필수적이라는 사실을 보여준다.
칼슘이온(Ca2+)/카르모듈린 의존성 프로틴키나제II(CaMK II)는 심근의 Ca2+항상성 유지단백질을 활성시키는 베타아드레날린 수용체의 하류 시그널이다.
우 박사팀은 CaMK II가 심장에서 기능하지 않는 마우스를 개발했지만 이 마우스에서는 이소프로테레놀에 의해 심박이 증가하지 않았다.
유전자적으로 심근세포와 동방결절세포의 CaMK II를 억제시킨 마우스에서는 스트레스하에서도 CaMK II가 정상인 대조 마우스에 비해 확실히 심박수가 낮았다.
이러한 발견은 CaMK II의 활성화가 심박을 상승시킨다는 사실을 보여준다. 결과적으로 박사팀은 동방결절 세포가 Ca2+의 항상성을 유지하려면 CaMK II의 활성이 필요하고 동방결절세포의 베타아드레날린 수용체 아고니스트에 의한 응답에서 CaMK II가 매우 중요하다는 가설을 도출해 냈다.
심장의 동방결절세포는 전기자극없이 자기율동하는 세포로서 단리시켜도 움직임을 관찰할 수 있다.
그러나 수축과 관련하는 다른 심장세포에 비해 적은 편이다. 있어야 수백개에 불과하다는 사실은 이 세포가 심기능에 매우 중요하다는 사실을 의미한다. 그러나 그 희소성이 연구목적인 충분한 세포 확보를 어렵게 하고 있었다.
심박장애 치료에 도움
프랑스에서 실시된 연구에서 모델 마우스에서 실험용으로 동방결절세포를 단리시키는 방법을 개발한 우 박사는 “단리한 세포에서 실험한 결과, 상당히 기초적인 메커니즘을 관찰할 수 있었다. CaMK II를 억제시킨 마우스에서 얻은 동방결절세포는 Ca기능을 매개하지 않기 때문에 각 세포의 박동능력이 낮아졌다. 실제로 심박의 공격·도피반응 대부분이 베타 아드레날린이 항진하는 상태에서 CaMK II 활성화에 의존하고 있었다”고 설명했다.
기존 심장 페이스메이킹 기능에 관한 개념에 도전하는 이번 지견에서 CaMK II를 억제시키면 부정맥 등의 심박장애를 가진 심질환자를 치료할 수 있을 것.
박사는 “이번 지견은 빠르게 박동하는 심장은 이 효소를 억제시키는 장점이 있음을 보여준다. 하지만 심박이 너무 빨라지고 계속되면 심근에도 손상을 줄 가능성이 있다”고 덧붙였다.