생명과학의 새 도구 활용
매사추세츠종합병원(MGH) 예방심장병학 세카르 카티레산(Sekar Kathiresan) 교수는 이번 연구의 배경에 대해서 이렇게 설명하고 있다.
“미국에서는 심근경색이 사망과 장애를 일으키는 가장 큰 원인이지만 수십년 전부터 심근경색에는 가족 집적성이 있으며 그 일부는 DNA의 염기 배열 차이 때문에 발생한다고 생각돼 왔다. 따라서 우리는 가족성 심근경색 위험에 관련하는 1염기다형(SNP)을 발견하기 위해 이번 연구를 실시했다.”
이번 연구의 발단은 10년전으로 거슬러 올라간다. 카티레산 교수와 공동 연구자이자 현재 프래밍검심장연구에 종사하는 크리스토퍼 오도넬(Christopher O'Donnell) 박사가 MGH에서 치료 중인 조발성 심근경색 환자(남성：50세 미만, 여성：60세 미만에 발병)의 데이터를 수집을 시작한게 계기였다.
카티레산 교수팀은 2006년 매사추세츠공과대학(MIT), 하버드대학 브로드연구소의 데이빗 알트슐러(David Altshuler) 박사와 함께 심근경색 유전학 컨소시엄을 설립했다.
이후 세계 여러나라에서 6개 그룹이 컨소시엄에 참가하여 제1단계로 조발성 심근경색 환자 약 3천례와 건강 대조례 약 3천례의 데이터를 수집했다.
이 연구에서는 최근 10년간 개발된 생명과학의 새 도구, 예컨대 사람 전게놈의 SNP맵인 국제하플로타입 맵(map)이나 한 번에 수십만개의 SNP를 분류할 수 있는 DNA 어레이가 활용됐다.
또한 박사팀이 개발한 DNA 칩을 이용하여 2가지 타입의 유전자변이, SNP와 카피 다수형을 동시에 스크리닝이 가능해졌다.
SNP 조합해 위험 판정
제1 단계에서는 6개 그룹으로부터 약 6천례를 분석했으며 심근경색 위험과 관련 가능성이 있는 SNP가 발견됐다.
그 후 3단계로 구성된 재현성 시험(제2 단계 약 8천례, 제3 단계 약 8천례, 제4 단계 약 3천례)이 실시돼 총 약 1만례의 조발성 심근경색 환자와 약 1만례의 건강 대조례를 이용해 재현성을 검토했다.
그 결과, 빈도가 높은 9개좌(座)의 SNP가 조발성 심근경색 위험과 유의하게 관련하는 것으로 밝혀졌다. 이 가운데 3개좌 SNP는 이번 연구를 통해 처음으로 상관성이 밝혀졌다.
오도넬 박사의 또 다른 연구에서는 9개좌 가운데 관상동맥의 동맥경화 병변의 플라크 형성을 촉진시키는 새로운 유전자 영역도 발견됐다.
조발성 심근경색 위험에 관여하는 SNP의 유전적 영향을 분석하기 위해 대상자 마다 조발성 심근경색에 관여하는 SNP의 조합을 통해 유전자형 스코어를 산출했다. 그 결과, 유전자형 스코어가 가장 높은 군에서는 가장 낮은 군에 비해 조발성 심근경색 위험이 2배 이상 높은 것으로 나타났다. 한편, 카피수 변이와 조발성 심근경색의 관련성은 인정되지 않았다.
고위험군 치료법 검증해야
각 SNP에 의한 위험 증가는 작지만 조발성 심근경색에 관여하는 SNP를 발견한 것은 대단한 의미가 있다.
카티레산 교수는 “2003년에 발견된 PCSK9라는 유전자의 변이를 분류할 수 있었지만, 이 유전자 영역을 대규모로 연구한 결과 동맥경화와 심근경색을 생물학적으로 크게 해명시켰다. 아울러 표적치료제 개발을 촉진에도 기여했다. 향후 새로 분류된 변이례를 이용하여 심근경색 발병 기전을 연구함으로써 좀더 중요한 지견을 얻을 수 있을 것”이라고 설명했다.
교수는 또 “현재 심근경색 위험을 줄이는 효과적인 치료법이 나와있어 유전적 위험이 높은 사람에 대한 조기 개입이 효과적인지 여부를 검토해야 한다”고 덧붙였다.