지금까지 다양한 심바스타틴 제제가 나와 있지만 서방정은 이번이 처음이다. 개발 배경은 심바스타틴 속방정에서 나타나는 부작용을 낮춰 복용 층을 넓히기 위함한 것이라고 한미측은 설명하고 있다.
학계에 따르면 심바스타틴은 체내에서 활성대사체인 ‘β-hydroxy acid’로 빠르게 변환되는데 간 선택성이 높아 대사체가 간에 많이 분포하게 된다. 그만큼 많은 부작용을 일으키는 것이다. 따라서 한미측은 변환 속도를 늦추면 부작용도 줄어들 것으로 판단했다.
결국 ‘rapid Hydrogel matrix type’ 기술을 통해 심바스타틴의 방출 속도를 늦춰 반감기 연장에 성공했다. 임상 1상에 따르면, 심바스트CR은 24시간 동안 혈중농도가 일정하게 유지됐으며 체내 반감기도 2시간인 기존 심바스타틴에 비해 6배 이상 길다. 이는 아토르바스타틴의 13시간과 유사한 수치다.
임상 3상을 통해 약물방출속도와 반감기가 개선된 제품이 기존의 오리지널 제품과 효과가 같다는 사실도 확인됐다. 3상 임상은 2005년 5월부터 2006년 2월까지 연세세브란스병원, 아주대학교병원, 국민건강보험공단 일산병원 등 3곳에서 임상을 진행됐다.
만 19세 이상 75세 이하이고 임상기준(130 mg/dL ≤ LDL-C 130mg/dL 이상 190mg/dL 미만, 중성지방 500 mg/dL 미만)에 부합하는 고지혈증 환자 99명을 심바스트CR군(이하 시험군)과 조코 20mg군(이하 대조군)으로 나누었다.
1차 엔드포인트는 베이스라인 대비 8주 후 저밀도 콜레스테롤(이하 LDL-C)의 변화율이었고, 2차 엔드포인트는 베이스라인 대비 총콜레스테롤(TC), HDL-C(고밀도 콜레스테롤), TG(중성지방) 변화량이었다. 그밖에 NCEP ATP III 기준에 따른 치료목표 달성률과 안정성도 평가했다.
연구결과, 8 주 후의 LDL-C 변화율은 시험 군에서 -37%, 대조군에서 -35%였다. 모두 신뢰구간 내에 포함되어 서로 비열등한 것으로 나타났다. TC 역시 시험 군에서 56.33±24.26mg/dL 감소했으며 대조군에서는 57.41±24.96mg/dL 감소해 2개군 모두 통계적으로 유의한 감소(p<0.0001)를 보였다.
HDL-C는 시험 군에서 7.46±9.20mg/dL 증가했으며 대조군에서는 6.35±9.06mg/dL 증가했다. TG의 평균 변화량은 시험군에서 15.46±62.08mg/dL 감소했으며 대조군에서 38.39±69.40mg/dL 감소했다.
마지막으로 NCEP ATP III 기준에 따른 치료목표 달성률에서는 8주간의 시험기간 동안 시험군에서는 97.87%(46/47명), 대조군에서 95.65%(44/46명)였다.
이번 연구에서 전체적인 이상반응은 시험군에서는 27건, 대조군에서 31건이 발생했다(p=0.9898). 심각한 이상반응은 대조군에서만 1건이 보고됐다. 이상반응 때문에 임상시험에서 탈락한 피험자는 모두 3명이었고 이들은 모두 대조군이
이주삼 PM
Q. 제품 개발 배경이 있다던데..
…여러 연구 논문에 따르면 스타틴계 약물은 간에서만 작용한다. 따라서 스타틴은 소장에서 흡수된 후 대부분이 간에서 활성화되어 콜레스테롤 합성 억제 작용을 한다. 그리고 간에서 담낭을 통해 배설되는 약물이다. 그러나 간에서 작용해야 할 스타틴이나 기타 대사물들이 간을 벗어나 혈액 중에 들어가 혈중 농도를 높이면 그 농도 상승에 비례하여 근육이 파괴된다. 현재 스타틴 복용환자 중 다수가 근육통, 근육허약 상태를 호소하고 있어 이를 줄이기 위해 개발하게 됐다.
Q. 약물에 적용된 기술에 대한 설명을...
…심바스틴CR에는 하이드로겔 매트릭스라는 기술이 적용됐다. 간단히 말하자면 하이드로겔층에 심바스타틴을 넣어 뒀다가 체액이 유입되면 약물만 서서히 빠져나오게 하는 기술이다. 현재 이 기술은 국내를 비롯해 호주, 싱가포르, 러시아에서 특허를 획득했으며 미국, 유럽, 일본 등 20여 개국에도 특허를 출원한 상태다.
Q. 어떤 환자들에게 적합한가...
…현재의 속방정인 심바스타틴도 안전한 약이기는 하지만 노인 등 기능이 떨어진 환자들에게는 간독성으로 인한 부작용이 발생률이 높을 수 있다. 따라서 이제품은 속방정을 이용하다가 부작용을 경험했거나 나이가 많은 환자에 적합하다고 할 수 있다.
Q. 추가적으로 진행하는 임상은...
…현재 스타틴은 저녁에 복용하도록 허가됐 있다. 심바스트CR은 이번 서방정 개발을 계기로 아무 때나 복용해도 기존 제품과 동등한 효과를 내는지 알아보기 위한 임상을 진행 중이다. 목동, 구로, 보라매, 순천향, 일산동국, 제생, 강동성심병원에서 진행 중이다.
*향후 마케팅 계획
“24시간 지속적인 심바스타틴”
한미약품은 심바스트CR 발매를 계기로 조금 정체되어 있는 심바스타틴 시장에 새로운 바람을 일으키겠다는 계획이다.
지난해 고지혈중 치료제 중 심바스타틴 제제 시장은 약 1300억 원 규모. 최근 아토바스타틴 제네릭이 쏟아지면서 2007년 1,389억원에 비해 조금 줄어들었다.
제품을 맡고 있는 이주삼 PM은 “환자의 특성에 맞게 서방정과 속방정을 모두 출시하여 선택의 폭을 넓혔다. 2개를 함께 성장시키는 전략을 펴겠다”고 피력했다. 이PM은 충분히 가능하다고 말한다. 그 배경에는 심바스타틴 복용 환자가 워낙 많은데다 특히 고령 환자 비중이 높다는 점에서 승산이 있을 것으로 보고 있다.
이 PM은 “속방정으로 잘 조절되는 환자는 상관없지만 고령 환자의 경우 부종 등의 부작용을 호소한다면 서방정으로 바꾸는 전략을 통해 마케팅전략을 펼칠 계획”이라고 밝혔다.
게다가 이 PM은 “1, 3상 임상을 통해 제품의 효과를 입증한 데이터를 갖고 있다는 점과 오는 복용의 편의성까지 입증하는 연구가 나온다면 시장 변화를 유리하게 이끌 수 있을 것으로 보인다”고 말했다.