최근 인슐린에 대한 인식이 과거와는 달리 많이 높아졌다는 평가를 받고 있다. 물론 아직까지 환자들의 절대적인 인식수준은 낮은 것은 사실이다. 하지만 인슐린 제품이 속속 출시되고 있어 인슐린 인식 제고는 더 높아질 것으로 전망되고 있다. 특히 경구용 혈당강하제로 치료가 불가능한 환자에 절대적으로 필요한 인슐린을 대체할 수 있는 엑세나타이드의 출시로 치료방법의 선택은 더욱 넓어졌다. 지난 2월 23일 호텔신라에서는 한국릴리 주최로 'Insulin or exenatide? Which treatment option is more appropriate?'(인슐린과 엑세나타이드 그 선택의 중요성)에 대한 좌담회가 열렸다. 이날 발표된 주요 내용을 알아본다.

 

 

 

 

경구 혈당강하제 실패의 정의

 

경구용 혈당강하제 실패를 정의한다면 최소 2회의 HbA1c 검사에서 혈당 조절이 목표 범위를 벗어났을 때다.

 

설포닐유레아(SU)의 1차 실패는 치료 첫달 이내의 실패를, 2차 실패는 지속적인 반응을 보인 후 실패한 경우를 말한다. 하지만 이제는 이러한 SU failure에 대한 개념을 재정의해야 할 시기다.

 

지난 10년간 가이드라인의 개념은 바뀌어 왔다. 전통적인 단계적인 접근법은 HbA1c의 목표 범위와 중재 범위를 따로 정의하여, 생활습관에 대한 중재, 이후 1차 약물, 2차 약물을 단계적으로 추가하는 것이다.

 

미국의 경우 3종류(유럽은 2종) 약물까지 추가해도 중재 범위에 도달하지 못한 경우에만 인슐린을 시작하는 ꡐ실패를 치료하는ꡑ 방법을 도입했다. 하지만 지금의 개념은 중재 범위와 목표 범위를 구분하지 않고 초기에 HbA1c가 높으면 생활습관의 개입과 함께 처음부터 메트폴민(metformin)을 추가하는 것이다. 여기에 필요한 경우 인슐린도 함께 시작하여 목표 범위에 신속하게 도달케 하는 ꡒ실패를 피하는ꡓ 방법인 것이다. SU의 경우에는 부정적인 자료가 많아 중단하는게 좋다[그림1].

 

 

지난 10년간 변화되어 온 여러 가이드라인 권고사항과 최근 연구 결과의 증거는, 초기 그리고 진단 당시(기준, 독일 가이드라인(DDG) (HbA1c > 7.5%), ADA/EASD 컨센서스 [HbA1c > 8.5%], IDF (목표혈당에 도달하지 않을 때 언제라도)]부터 인슐린 치료를 시작하도록 권고하고 있다.

 

UKPDS에서 SU를 투여할 당시 고혈당이었던 그룹은 평균 4년째에 50%에서 치료에 실패(180mg/dL 이상)한 것으로 나타났다. 대개 치료 5년째 50%의 환자는 치료에 실패한다.

 

German Diabetes DMP 보고서에 따르면 단독요법 또는 메트폴민+SU를 투여받는 환자의 50%가 3.6년 치료 후 목표 범위인 HbA1c 6.5% 미만을 유지하지 못한다.

 

헝가리 연구에서도 유병기간이 6년인 2형 당뇨병 환자에서 메트폴민 단독요법에 실패한 이후 SU 추가 1년 후에 HbA1c 6.5%에 도달한 환자는 23.75%로 나타나 실패율이 매우 높은 것으로 확인됐다.

 

일본인 대상 연구에서도 HbA1c 8.0%를 치료 실패로 정의했을 때 7년 후 SU 치료 실패 환자는 50%로 나타났다. 따라서 약 3.5~6.5년에 50%의 환자가 SU 치료에 실패한다는 사실을 알 수 있다.

 

 

인슐린 치료를 시작하는 최적의 시기

 

당뇨병 치료에서 각 가이드라인이 근거하는 기준은 다르다.

 

2형 당뇨병의 세계적 가이드라인인 IDF 가이드라인은 HbA1c를 6.5% 미만, 공복혈당은 <110mg/dL, 식후혈당은 < 145mg/dL로 유지하도록 권고하고 있다.

 

기저 인슐린(basal insulin) 1일 1회 또는 혼합형 인슐린(premix insulin)을 1일 2회 투여하거나 다른 치료 방법으로는 혈당이 조절되지 않을 경우 1일 수회 투여(MDI)하도록 권장하고 있다.

 

ADA/EASD의 컨센서스 알고리즘은 진단 당시 생활습관 개선과 메트폴민 투여를 시작하고, 2단계에서는 기저 인슐린을 추가하거나 SU계 약물을 추가하도록 하고 있다. 3단계에서는 Intensive Insulin(적극 인슐린) 요법을 추천하고 있다.

 

독일 가이드라인은 2형 당뇨병으로 진단되면 생활습관 중재와 메트폴민 투여 3~6개월 후에 HbA1C 6.5%~7.5% 미만이면 다른 경구용 혈당 강하제와 병용하고, 7.5% 이상인 경우에는 경구용 혈당강하제(메트폴민)에 기저 인슐린이나 식후 인슐린(prandial insulin) 요법을 병용하도록 해 다른 가이드라인과 차이점을 보였다.

 

이 가이드라인에서는 경구용 혈당강하제 약물의 병용을 추천하지 않는다. 2번째 약물의 평균 혈당강하 효과로는 0.9~1%를 낮추기 어렵기 때문이다.

 

3가지 가이드라인의 또다른 차이점은 HbA1C의 목표가 다르다는 점. IDF와 독일 가이드라인에서는 6.5% 미만을, ADA/EASD 컨센서스는 7.0%를 기준으로 삼고 있다.

 

또한 IDF와 독일 가이드라인은 식후 혈당목표가 있고, 인슐린요법의 추천 사항에서 IDF는 3가지 요법 모두를 똑같이 추천했지만 ADA/EASD는 기저 인슐린을 추천하고 있다. 기저 인슐린이 식후 인슐린보다 우수하다는 논문이 없어 독일 가이드라인은 식후인슐린을 1차로 추천하고 있다[그림2].

 

 

조기 인슐린 요법은 ADA/EASD의 경우 HbA1C >8.5%에서, 독일 가이드라인의 경우 HbA1C >7.5%에서 시작할 것을 추천하고 있다.

 

LANMET Study등을 비롯한 여러 임상시험은 기저 인슐린(basal insulin)인 glargine보다 NPH를 추천하는 근거가 되고 있다. 물론 NPH와 glargine은 혈당강하 효과면에서는 동일했으며 야간 저혈당에서만 약간의 차이를 보일 뿐이었다.

 

Insulin glargine의 기저 인슐린 요법과 lispro 혼합형 인슐린을 비교한 교차 임상시험에서는 lispro 혼합형 인슐린이 Insulin glargine 단독 보다 전반적인 혈당 조절이 우수한 것으로 나타났다.

 

 

Exenatide 시작 시기

 

그러면 최근 발매된 인크레틴 GLP-1 유사체 exenatide의 투여 시기에 대해서 알아보겠다. 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 30주간의 단기 임상시험 결과에 따르면 메트폴민을 투여받는 당뇨병 1기 환자에 exenatide 10mcg를 1일 2회 투여한 결과, A1C를 약 1% 감소하고 고용량(10mcg 1일 2회) 투여군이 저용량에 비해 목표 범위에 도달한 환자의 비율(46%)이 더 높은 것으로 나타났다.

 

다음 단계에서 SU를 투여받는 환자에서도 역시 A1C가 약 1% 감소됐으며 고용량에서 더 높은 효과가 나타났다.

 

SU+metformin 치료를 받는 환자를 대상으로 한 Kendall 등의 연구에서는 기저 A1C별로 하위 그룹을 분석했다. 즉 A1C가 9% 미만인 경우에는 약 0.75% 감소, baseline A1C가 9% 이상인 그룹에서는 약 1.3% 감소한 것으로 나타나 기저 A1C에 따라 반응이 다르게 나타났다.

 

SU+metformin 치료를 받는 환자군을 대상으로 3년간 시행된 연구에서 A1C는 약 1% 감소된 이후 안정화되는 양상을 보였다. 그리고 환자의 84%에서 체중 감소효과가 나타났으며, A1C 감소와 체중 변화 사이에 상관관계가 나타났다. 즉 A1C의 감소폭이 클 수록 체중감소 정도가 높다는 것을 알 수 있다[그림3].

 

 

Exenatide와 insulin glargine을 비교한 연구에서는 exenatide와 insulin glargine이 HbA1C 감소 효과는 같았으나 체중의 경우 insulin glargine은 증가를, 반대로 exenatide는 감소효과를 나타냈다.

 

1년간 시험된 임상시험에서 exenatide 치료 전후에 베타세포 기능이 개선된 것으로 나타났다. Glargine은 베타세포 기능에 영향을 주지 않았다.

 

A1C가 매우 높은 환자에서는 exenatide 보다 인슐린이 더 효과적이었으며 exenatide의 A1C 감소 효과가 0.5% 정도로 크지 않았다. 이로써 exenatide의 효과는 남아 있는 베타세포의 기능에 따라 달라진다는 사실을 확인할 수 있었다.

 

 

패널 주제발표

 

 

인슐린이 필요한 경우와 혈당 조절 효과

김동선 교수: 2형 당뇨병 환자를 치료할 때 과거에는 인슐린 저항성을 강조했다면 지금은 베타세포 기능 이상에 대해서는 누구도 의문을 갖지 않게 됐다. 인슐린 효과를 확인하는데는 HbA1c의 감소 효과가 우수하며 이밖에 부수적으로는 유리지방산 감소효과, 인슐린감수성 개선효과, 베타세포 기능 회복 효과를 들 수 있다.

 

 

 

 

exenatide의 혈당 조절과 체중 조절

이문규 교수: exenatide 효과는 기저 HbA1c 수치에 따라 다르지만 HbA1c 수치를 최소 1% 감소시키며, 글루코오즈에 의존적인 인슐린 분비, 베타세포 보호효과, 위배출 시간감소, 글루카곤 억제 효과가 있다고 알려져 있다. 란투스(Insulin glargine)와 유사한 A1C 목표 도달률을 보이면서도 체중감소 효과에 유의한 차이를 보여주며, 심혈관계에 보호 효과 등의 pleiotropic 효과가 있다고 알려져 있다. 국내 환자 특성에 맞게 이 약을 시도하면서 지속적으로 연구해야 한다고 생각한다.

 

 

인슐린의 저혈당 발생 및 체중증가 차단 가능

김두만 교수: 인슐린 투여의 이상반응에는 주로 저혈당과 체중증가가 있다. 인슐린 아나로그 개발 덕분에 반응을 예측할 수 있어 저혈당 발병은 많이 줄어들었다. 여기에는 다양한 농도로 구성된 혼합형 인슐린, 제형의 개발도 한몫 했다. 1형 당뇨병 환자를 대상으로 한 DCCT 임상 시험에 따르면 동일한 혈당조절군이라도 체중 증가가 큰 군에서 심혈관계 사건의 발생률이 높았다. 이러한 현상은 2형 당뇨병 환자에서 심혈관계 발생 위험성과 관련될 수 있는 문제로서 체중감소 효과를 보이는 메트폴민의 병용이 임상적으로 유용할 수 있다. 인슐린 조기 치료가 공론화됨에 따라 환자에게 인슐린에 대한 쉬운 설명도 중요해졌다. 여전히 환자의 50%가 인슐린 투여를 거부하고 있는 만큼 교육과 홍보가 절실하다.

 

 

췌장염 발병 위험도 고려해야

김영일 교수: Exenatide의 안전성에 관한 장기 자료는 아직은 없는 편이다. 하지만 저혈당의 경우 메트폴민과 병용하면 위약과 거의 동등한 수준이지만 SU와 병용하면 저혈당이 증가해 SU 투여량을 줄여야 한다. 30주간 시행된 임상시험에서는 투여한지 2개월째 오심을 가장 많이 호소했으며, 그 강도는 경증에서 중등도였다. 하지만 약물을 중단한 환자는 매우 적었다.

 

FDA Update에서 가장 최근에 지적된 exenatide의 문제점은 췌장염이었다. FDA는 2005년 4월부터 이듬해 12월까지 이상반응 보고시스템(AERS)에 보고된 췌장염 증례 40건 가운데 30건을 분석했다. 그 결과, 30명 중 22명은 중단 후 저절로 회복됐으나 3명에서는 재투여 후 증상이 재발돼 exenatide와 인과관계를 배제할 수 없었다. 이에 따라 FDA는 2007년 10월 경고를 발표하기도 했다. 이듬해 8월 FDA Update에서는 2007년 10월 이후 6건의 출혈성 췌장염이 발생했으며 2명이 사망했다고 보고했다. 이를 근거로 FDA는 약물투여시 췌장염 발생 가능성에 대한 환자 교육과 함께 모니터링를 권고하고 있다.

 

 

인슐린에 적합한 환자 가려내야

유순집 교수: 증상을 동반한 고혈당 환자, 1형 당뇨병 환자, 간질환, 신질환이 병존하는 환자, OAD에 2차 실패한 환자, 임신 및 임신 예정인 환자에는 인슐린을 투여해야 한다. 또한 2형 당뇨병 환자는 인슐린 치료를 시작하는 A1C 기준에 대해서도 논의할 필요가 있다. 개인적으로는 조기 인슐린 사용을 지지한다. 인슐린의 당독성, 지방독성 효과를 고려할 때 이러한 증상을 보이는 환자에는 조기 인슐린 치료를 해야 한다. 기저 인슐린요법은 저혈당 발생을 최소화시킬 수 있고, OAD와 병용할 수 있으며 식후인슐린 요법과 병행할 수 있어 효과적이다. 식후 혈당조절이 잘 안될 경우에는 혼합형 인슐린을 사용하는 것도 의미가 있을 것이다.

 

 

enatide는 2형 당뇨병 환자 모두에 가능

윤건호 교수: 2형 당뇨병 환자는 모두 exenatide 투여가 가능하다. 단지 1일 2회 주사하는 투여횟수와 가격이 문제가 되지만 이는 별도의 논의 대상이다.

 

exenatide 는 당뇨병 초기 및 진행된 환자 모두에 시도할 수 있는 메커니즘을 갖고 있다. 체중감소 효과도 있어 비만환자에 더 유용하겠지만 비만 기준이 문제가 될 수 있다. 한국인 등 동양인을 대상으로 한 연구 결과에서 exenatide의 혈당 강하효과는 서양인과 유사했으나 절대 체중 감소는 더 적었다. 이는 동양인의 BMI가 적었기 때문으로 본다. 결국 BMI 25 이상에서 뿐만 아니라 BMI 22~25에서도 투여를 고려할 수 있다. 저체중 환자에서는 베타세포 파괴가 더 심할 것으로 생각돼 관련 자료가 좀더 보완돼야 할 것으로 보인다. DPP-4 억제제인 siptagliptan의 경우 BMI가 적고 베타세포 기능 지표가 낮을수록 더 효과가 큰 것으로 나타났다. 이는 체중이 적을수록 인슐린 저항성이 낮기 때문에 베타세포를 약간만 개선시키면 더 효과가 좋을 수 있다고도 생각할 수 있는 부분이다. 이러한 점을 고려하면 저체중, 정상체중인 환자에서는 모두 사용이 가능할 것으로 생각된다. 저용량 투여도 가능할 것으로 생각된다. 인슐린 투여를 거부하는 환자도 exenatide 투여 후보자가 될 수 있다. 베타세포 기능이 전혀 없는 사람에서는 효과가 없을 수 있지만 베타세포 기능 지표 C-peptide 0.6 이상이면 시도해도 될 것이다.

 

 

바이에타는 베타세포가 정상적으로 자가혈당조절을  할 수 있도록 한다.

 

기저인슐린 만으로는 식후혈당을 조절하기 힘들다. 혼합형 인슐린으로 공복혈당 뿐 아니라 식후혈당까지  함께 조절해 목표혈당까지 쉽게 도달할 수 있다.

 

 

 

Panel Discussion

 

이문규:독일에서 인슐린 사용의 기준이 A1C 7.5%로 낮다는 점이 신선했습니다. 한국에서도 집약된 데이터에 근거하여 기준을 정해야 한다고 생각하는데요. 독일 기준에서 exenatide가 약 A1C를 1% 감소시킨다고 볼 때 아시아와 국내 기준인 6.5%에 도달하기 때문에 단독요법으로 사용해도 무방하다고 생각합니다.

 

 

손호영:인슐린과 Byetta치료에 따른 베타세포의 기능 개선의 차이가 있는지요.

 

 

윤건호:모두 혈당강하 효과가 있어 베타세포의 손상은 막아주는데요. 그것보다는 최근에 SU에 반응하지 않는 환자에서도 베타세포가 exenatide와 DPP-4 억제제에서는 기능을 발휘하는 것으로 나타난점에설 볼 때 확실히 인슐린 작용과 차이가 있다고 생각합니다. 따라서 베타세포에는 단순한 인슐린 분비 기능 외에 다른 기능이 있음을 GLP-1 연구를 통해 알아보아야 한다고 생각합니다.

 

 

김광원:궁금한 점은 인슐린 결핍이 심한 2형 당뇨병 환자에서 exenatide의 효과를 기대할 수 있는가라는 문제입니다.

 

 

쿤트:Exenatide는 남아있는 베타세포의 기능에 의존적입니다. 많지는 않지만 베타세포 보존기능에 대해 exenatide와 인슐린을 비교한 자료를 보면 아직까지는 모두 베타세포 보존기능이 있다는 긍정적인 생각입니다. 조기 인슐린 치료가 exenatide 보다 더 효과적일 수도 있습니다. 조기 exenatide 사용에 관한 자료는 없지만 일부 동물 모델과 사람 모델에서 exenatide의 베타세포 재생 (regeneration) 효과가 관찰됐습니다. Exenatide은 glargine에 비해서 효과가 뚜렷하게 지속되는 것으로 관찰됐습니다.

 

UKPDS에서는 환자군 대부분은 적극적 인슐린 요법을 받은 것이 아니라서 A1C 관찰되지 않았지만, 적극적 인슐린이 사용된 독일 임상시험과 구마모토 임상시험에서는 A1C의 감소 효과 지속되는 것으로 나타났습니다.

 

Exenatide를 환자에게 투여해 가면서 한국환자만의 고유한 투여 경험을 만들어야 한다고 생각합니다. 독일의 경험을 보면 과체중, BMI가 30 이상인 환자에서는 exenatide가 유용했습니다. A1C가 매우 높고 당뇨병 이병기간이 오래된 환자, 마른 환자에서는 exenatide의 효과가 잘 나타나지 않았습니다. BMI 뿐만 아니라 지방 분포에 따라서도 효과가 다르게 나타날 수 있어 한국환자만의 투여경험을 쌓도록 권장합니다.

 

 

손호영:exenatide의 글루카곤 억제와 저혈당에 대한 효과는 어떤가요

 

 

쿤트:베타세포의 구조가 회복되고 알파세포와 베타세포 간의 크로스토크(crosstalk) 개선으로 glucagon 억제가 더 효과적이라는 가설과 동물자료가 있습니다. 독일에서 파일럿 시험으로 제 1형 당뇨병 환자에게 저혈당에 대한 glucagon 반응을 개선하기 위해서 exenatide를 투여한 바 있으며, 이는 최소 일부는 효과가 있는 것으로 나타났다.

 

Glucagon 분비를 포함한 조절에 exenatide가 상당한 효과가 있는 것으로 보인다. 메트폴민과 병용했을 때에는 저혈당 발생률이 위약과 같을 때에는 exenatide를 SU와 병용할 때에는 저혈당이 증가되지만 이는 SU에 의한 것이었다. Exenatide를 단독으로 사용할 때에는 생리적으로 발생하는 저혈당과 같은 비율로 저혈당이 나타났다. Exenatide는 저혈당을 유발하지 않으며, glucagon 억제라기 보다는 glucagon 조절을 개선시키는 효과가 있다.

 

 

김광원:Exenatide의 췌장염 부작용에 관한 문제도 무시할 수 없는데 다른 데이터는 없을까요.

 

 

쿤트:FDA 의 자료는 위약과 비교한 것이 아니고 발생한 건의 보고에 의한 것이기 때문에 인과 관계가 확실하지 않지만 재투여 후 재발한 증례를 볼 때 인과 관계의 가능성은 있지만 발생률은 낮습니다. 이는 오심, 구토를 유발하며, 췌장염이 발생할 위험성이 있는 위산을 증가시키기 때문입니다.. 독일의 발생률은 1.5/1000로 매우 낮으므로 일상적인 임상에서 자주 접하는 상황은 아닐 것 같다.