액티라제(성분명; 알테플라제)의 효과를 입증한 ECASS 3(European Cooperative Acute Stroke Study)가 Lancet이 선정한 2008년 최우수 연구 3편에 포함되면서 관심이 집중되고 있다.
세계적인 저널에서 연구 가치를 매우 높게 평가받아 나아가 가이드라인에도 영향을 줄 수 있다는 점에서 상당한 영향력을 줄 수 있기 때문이다.
이번에 최우수 연구로 선정된 ECASS 3은 무작위, 이중맹검, 위약 대조 방식으로 진행된 임상시험으로, 급성 허혈성 뇌졸중 발생 후 기존 3시간에서 연장된 1.5시간 연장된 최대 4.5시간내에 액티라제를 투여하면 장애 발생 가능성을 최소화하거나 없앨 수 있음을 입증한 연구다.
유럽 15개국 821명(418명의 액티라제군과 403명의 위약군)의 환자를 대상으로 진행됐으며, 하이델 베르크대학 베르너 헤커(Werner Hacke) 교수가 연구팀을 이끌었다.
1차 엔드포인트는 투여 90일째에서 변형랭킹척도(MRS; Modified Rankin Scale, 0~6점수에서 높을수록 좋음)를 이용하여 장애발생 정도를 평가하는 것으로 2차 엔드포인트는 4개의 신경기능과 장애점수를 포함한 글로벌 분석결과를 측정하는 것이었다.
연구결과, 장애발생 개선은 위약군 대비 액티라제군이 좋았다. 각각 52.4%와 45.2%로 나타났다. 즉 액티라제로 치료한 환자군이 위약군 대비 척도 수치가 34% 개선된 것으로 나타났다(절대치 7.2 p=0.04). 글로벌 분석 결과에서도 액티라제가 위약군 보다 우수했다.
부작용은 액티라제군이 높았다. 두개골 내 출혈은 액티라제가 27%, 위약군 17.6%였으며, 단순한 출혈도 각각 2.4%와 0.2%로 차이를 보였다. 사망률은 7.7%와 8.4%로 2개군 사이에 큰 차이가 없었으며 그밖에 심각한 이상반응 비율도 큰 차이는 없었다.
헤커 교수는 “ECASS3 연구 결과, 3시간 내에 병원에 도착할 수 없는 환자도 효과적으로 뇌졸중을 치료할 수 있음이 확인됐다”며 이번 연구 결과에서 “더 많은 환자들이 치료 혜택을 누릴 수 있게 됐다”고 설명했다.
한편 지난 2007년 1월 란셋에는 ECASS 3의 가능성을 열어준 SITS-MOST(Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke - MOnitoring STudy) 임상 결과가 발표된 바 있다.
SITS-MOST는 유럽에서 급성 뇌졸중에 혈전용해 치료를 하는 의료기관을 대상으로 하는, 공개, 전향, 관찰, 안전성 모니터링 연구로 유럽의 14개 국가, 285개 의료시설에서 6,438명의 환자가 모집된 세계에서 가장 큰 뇌졸중 역학자료다.
이를 통해 실제 임상현장에서 3시간 이내에 액티라제를 투여하는 것이 무작위 대조 임상시험에 비해 사망률(11.3% vs. 17.3%)과 안전성(뇌내출혈 징후 7.3% vs. 8.6%)을 개선시킨다는 사실을 밝혀냈다.
SITS International의 의장이자 스웨덴 스톡홀롬에 위치한 카롤린스카 연구소(Karolinska Institute)의 신경과 교수인 Nils Wahlgren은 “무작위 위약 대조 임상을 통해, 뇌졸중을 경험한 환자에서 뇌졸중 발생시, 발병 3시간 내에 액티라제로 혈전치료를 받으면 생존 및 독립적으로 일상 생활을 꾸려나갈 가능성이 높은 것으로 나타났다”고 강조했다.
Q. 약물에 대한 소개를...
…액티라제는 재조합 조직형 플라스미노겐 활성인자(rt-PA)로 자연적으로 생성되는 조직형 플라스미노겐 활성인자를 유전공학적으로 얻은 물질로서, 혈류에서 형성되는 작은 혈전을 제거하는 생물학적 기능을 한다. 현재 뇌졸중 발병 후 3시간 이내에 급성 허혈성 뇌졸중의 혈전용해 치료제로 승인된 유일한 약물이다. 전 세계 85개국에서 승인받았으며 국내에는 10년 전인 1999년 출시됐다.
Q. 올해 연구로 선정된 배경과 향후 영향은?
…3시간 이내에만 투여할 수 있도록 하는 기존의 허가기준을 벗어나도 치료가 가능하다는 가능성을 보여줬다는 점 때문이다. 현재 많은 뇌졸중 환자들이 3시간 이내에 내원을 못하면 치료를 포기하고 있는데 이번 연구를 계기로 다소 늦어도 치료 범위에 포함될 수 있을 것으로 전망된다.
Q. 유럽 허가사항 변경은 이뤄지고 있나?
…연구가 유럽에서 진행됐기 때문에 미국보다는 유럽에서의 진행이 우선 활발한 것으로 알고 있다. 현재 유럽은 ECASS 3의 연구 결과를 토대로 4.5시간까지 라벨 업데이트를 위한 노력이 진행 중이다.
Q. 주요부작용은 뭔가?
…뇌출혈이다. 혈전용해 효과가 뛰어난 만큼 부작용도 있는 게 사실이다. ECASS 3 연구결과 논문에는 액티라제를 투여 받은 418중 10명에서 출혈이 발생했다.(2.4%). 따라서 엄격한 의료진의 판단이 필요한 약이다.
Q. ECASS 3에 이은 추가 연구가 진행 중인가?
…ECASS 3와는 별도로 허혈성 뇌졸중 발병 후 6시간 이내에 특정 환자군을 대상으로 액티라제 사용 중 나타나는 효능을 평가하기 위해 IST-3(International Stroke Trial 3) 연구가 진행 중이다.
향후 마케팅 계획
한국베링거인겔하임은 지난해 발표된 액티라제 ECASS 3연구 발표와 연이은 Lancet의 최우수 연구상 수상을 계기로 약물에 대한 인지도를 더 잘 알려 나간다는 계획이다.
현재 액티라제는 유일한 정맥 투여형 혈전용해제라는 점에서 선택적 약물이라기보다는 필수적인 만큼 별다른 마케팅 계획이 필요 없을 것으로 보이지만 그렇지 않다는 게 회사 측의 입장이다.
이양희 PM은 “국내 뇌졸중 환자가 꾸준히 증가하고 있어 오히려 더욱 강화해야 하는 입장”이라면서 “또한 오래된 약물이라고 모두가 잘 아는 것은 아니다. 따라서 꾸준히 알려나가겠다”고 밝혔다.
이를 위해 주요 대학병원과 협력하여 3시간 이내 처치의 중요성에 대한 내용을 의료진과 환자들에게 교육하는데 초점을 맞출 계획이다. 또 뇌졸중 전문의들 사이에서도 교육의 필요성을 느끼고 있으며 대대적으로 환자 교육 프로그램을 추진할 계획이라고 밝혔다.
이 PM은 “ECASS 3 연구는 4.5시간 효과를 보여준 것도 있지만 '시간이 곧 뇌'의 중요성을 보여준 연구라는 점에서 큰 중요성을 갖는다”면서 “이 같은 내용을 슬로건으로 마케팅을 펼쳐나갈 계획”이라고 말했다.