DCCT와 UKPDS의 연구에 의하면제 1형 또는 제 2형 당뇨에서 철저한 혈당 조절을 위해 인슐린 치료 또는 인슐린 강화 요법을 시행할 경우, HbA1C는 감소하지만체중과 BMI의 증가와 더불어 혈압과 지질 대사의 변화가 관찰된다는 것을 우리는 잘 알고 있다.
이러한 체중증가는 환자의 자가 혈당 조절 동기나 인슐린 순응도를 떨어뜨리면서, 심혈관계 및 지질대사에 부작용을 초래하여 사망률을 증가시키기도 하였고, 만성합병증의 위험도를 낮추기 위해 인슐린을 사용하여 철저한 혈당조절을 할 경우 체중증가는 감수할 수 밖에 별다른 대안이 없었다.
인슐린의 체중증가 기전
인슐린을 사용할 경우 체중증가는 왜 나타나게 되는 것일까?
그 이유는, 인슐린을 사용할 경우 calorie 섭취를 줄이지 않고도 신역치(renal threshold level)이하로 혈당을 감소시키고, 저혈당의 과거력 또는 두려움으로 인해 무의식적인 calorie 섭취 증가, 또는 피하 주사 후 비생리적인 약동학적, 대사적 변화가 생기기 때문이라고 학자들은 생각하고 있다.
하지만, 2006년 노보노디스크사에서 insulin detemir에 대한 안정성과 효능에 대한 대규모 연구(PREDICTIVE:Predictable Results and Experience in Diabetes through Intensification and control to Target)가 진행되면서, insulin detemir의 효능 중 체중에 대한 긍정적인 결과가 보고 되었고 그 기전과 영향에 대해서 지속적인 연구가 진행되고 있다. 그리고, insulin detemir는 다른 인슐린 유사체나 NPH와는 달리 제 1형 또는 제 2형 당뇨환자에서 체중감소 또는 체중 보호 효과를 보였고, 특히 비만한 환자에게서 그 효과가 두드러지게 나타났다(표1).
Insulin detemir의 체중감소 기전
NPH와는 달리 insulin detemir의 약동학적인 특성(원하는 용량을 일정하고 지속적으로 혈중에 전달)으로 인해 저혈당이 감소하게 되고, 환자의 간식 섭취가 줄면서 체중증가를 제한할 수 있다(hypo hypothesis)는 체중 감소 효과가 이미 증명되었다 하더라도, insulin detemir의 체중감소 기전은 아직 명확하게 밝혀지지 않았다. 최근 한 연구(Hermansen et al. 2006 - Levemir vs. NPH in T2DM: Control & weight change)에서, 체중증가는 Insulin detemir를 사용한 군에서 NPH를 사용한 군보다 유의하게 낮았으며(1.2 vs 2.8 kg, P < 0.001), 전반적 저혈당의 위험도 역시 통계학적으로 유의하게 낮았다(<47%, P < 0.001). 또, NPH를 사용한 군에서는 저혈당과 체중증가는 통계학적으로 유의한 상관관계가 있었지만(P=0.003),insulin detemir를 사용한 군에서는 아무런 상관 관계가 없어(P=0.2) insulin detemir의 체중 보호 효과는 다른 기전이 관여 할 가능성이 많음을 시사하고 있다.
최근 연구에 따르면 insulin detemir의 체중 감소 기전에 대해 두 가지 가설을 제시하고 있는데 이를 간단히 소개하면 다음과 같다.
첫째는 ‘Liver Hypothesis’로서 insulin detemir는 acylation과 가역적인 albumin 결합을 통해 지속효과를 나타내는 myristic acid에 결합한 인슐린 유도체로서, 말초 조직보다는 간세포(hepatocytes)에 영향을 주며 말초에서 지방생합성(3T3-L1 adipogenesis)을 촉진시키지 않고 간에서 당신생을 효과적으로 억제하여 체중조절에 영향을 주는 것으로 알려져 있으며(그림1),
둘째는 “CNS hypothesis”로서 NPH에 비해 중추신경계(CNS)에서 포만 신호 체계를 더 효과적으로 조절하여 체중조절에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다(그림2).
하지만 이러한 가설들은 추후 더 많은 연구가 뒷받침되어야 하고, insulin detemir의 체중 감소 기전에 대해 더 많은 연구가 진행되어야 할 것 이라고 생각된다.
