오는 2월이면 출시 8개월이 되는 스프라이셀(성분명 다사티닙)이 글리벡에 내성을 보이는 만성 골수성백혈병 환자들의 새로운 대안으로 자리를 잡아가고 있다는 평가다.
이 같은 현상은 스프라이셀의 랜드마크 스터디인 START(SRC/ABL Tyrosine kinase inhibition Activity Research Trials) 스터디와 Dose optimization study라는 3상의 임상시험에 따른 결과다.
START 스터디는 기존 치료제인 글리벡에 내성이나 불내약성을 보이는 만성골수성백혈병(CML)의 만성기, 가속기, 급성기 환자 및 필라델피아 염색체 양성인 급성림프구성백혈병(Ph+ALL) 환자를 대상으로 실시한 다국가간 2상 임상연구. 현재까지 24개월 추적관찰 결과가 발표된 상태다.
이 가운데 START-C 연구는 전세계 75개 센터에서 만성기 CML 환자 387명을 대상으로 스프라이셀 70mg을 1일 2회 투여하여 24개월간 추적 관찰한 스터디로 약효의 우수성을 가장 잘 나타냈다는 평가를 받고 있다.
이 연구결과에 따르면, 62％ 환자에서 주요 세포유전학적반응(MCyR)이, 53％ 환자에서는 완전 세포유전학적반응(CCyR, 염색체 완전제거)이 나타났다. 세포유전학적인 반응은 CML의 원인인 필라델피아 염색체를 얼마나 억제시키는지를 평가하는 것으로, 임상연구의 주요 평가기준이다.
연구시작 전 BCR-ABL 돌연변이의 존재 여부는 스프라이셀의 효과에 별 영향을 주지 않는 것으로 나타났다. 돌연변이가 있는 환자에서 63％가 주요 세포유전학적반응을, 52％가 완전세포유전학적반응을 획득했다. 돌연변이 중 CML 예후에 악영향을 주는 P-loop 돌연변이에 대해서도 각각 61%와 52%로 통계적으로 유사한 반응을 보였다.
더불어 판정의 주요 기준이 되는 질병무진행생존율 (PFS, Progression Free Survival)은 24개월에 80%, 총 생존율 (OS, overall survival)은 94%라는 좋은 결과를 얻었다.
만성기 CML 환자를 대상으로 한 또 다른 연구인 START-R은 스프라이셀과 고용량의 글리벡을 비교한 다국가간 무작위 임상연구다.
글리벡에 내성이 있는(1일 400~600mg) 환자를 스프라이셀 70mg 1일 2회 투여군(101명)과 글리벡 고용량(800mg) 용법군(49명)을 2:1 비율로 무작위 배정했다. 1차적으로는 약물투여 12주 후 세포유전학적으로 평가하여 치료를 계속하거나 교차투여(crossover)했다.
약물투여 12주 후 주요 세포유전학적반응은 스프라이셀 투여군에서 36％, 글리벡군에서 29％였다. 필라델피아 염색체의 완전 억제를 의미하는 지표인 완전 세포유전학적반응은 각각 22％와 8％로 스프라이셀 투여군에서 유의하게 높았다(p=0.041).
흥미로운 점은 이러한 반응이 시간이 지날수록 더 큰 차이를 보인다는 사실이다. 2년간 추적관찰한 결과, 완전세포유전학적반응이 스프라이셀 투여군에서 44％, 글리벡 군에서 18％로 스프라이셀 투여군에서 유의하게 높게 나타났다(p=0.0025).
질병무진행생존율 (PFS) 역시 각각 86%와 65%로 글리벡 고용량 용법군에 비해 유의하게 높았다(p=0.0012).
이상반응에 따른 치료 중단율은 스프라이셀군이 22%, 글리벡 고용량 용법군이 20%로 차이가 거의 없었다. 스프라이셀군의 안전성 데이터는 기존의 연구들과 유사했다. 물론 3-4 등급의 혈액학적 이상반응의 경우 호중구감소증(63% 대 39%), 혈소판 감소증(57% 대 14%)로 스프라이셀군에서 더 자주 관찰됐지만, 3-4 등급의 비혈액학적 이상반응은 모두 5% 이하로 우수한 내약성을 보였다.
한편 총 670명의 만성기 CML대상으로 한 다국가간 스프라이셀의 최적용량 연구인 Dose optimization study 3상 연구결과에서는 100mg 1일 1회 요법이 기존 70mg 1일 2회에 비해 효과는 같으면서도 혈액학적 이상반응을 포함한 안전성이 크게 개선된 것으로 입증됐다. 이러한 결과를 근거로 식약청은 작년 10월 제품 허가사항에 용법용량을 변경했다.
김미정 PM
Q. 어떤 제품인지...
…스프라이셀은 2006년 6월 미국 FDA 심사를 거쳐 글리벡에 효과가 없거나 부작용으로 추가 치료가 어려운 성인 CML과 Ph+ALL 환자의 치료에 최초로 허가받은 2차 치료제다. 국내에는 2007년 1월 희귀의약품으로 허가를 받았으며, 2008년 6월 1일자로 보험고시됐다. 같은 해 10월부터는 만성기 CML환자들이 편리하게 복용할 수 있도록 100mg 1일 1회 요법으로 변경됐다. 가격은 50mg이 4만 6천원이다.
Q. 장점이 있다면...
…강력한 멀티타깃 타이로신 키나제 억제제(TKI)다. CML의 주원인인 BCR-ABL 뿐 아니라 SRC, c-Kit 등 주요 타이로신 키나제를 억제한다는 점과 더불어 글리벡 내성의 주요 원인인 BCR-ABL 유전자 돌연변이에도 효과가 있다는게 장점이다. 특히 in vitro 상에서 BCR-ABL 유전자 억제작용이 글리벡의 325배, 닐로티닙의 16배나 강력한 효과를 나타낸 사실도 특징이다. 식사와 무관하게 투여할 수 있어 환자만족도도 높다.
Q. 흉막삼출 부작용 논란에 대해...
…이 부작용은 질병 진행에 따라 다르게 발생되며 가속기나 급성기 환자에 더 자주 나타난다고 보고되고 있다. 따라서 어떤 환자군을 대상으로 했느냐에 따라 비율이 다르다. 대부분 이뇨제로 초기 조절이 가능하며 심각한 경우는 많지 않다.
Q. 국내외 진행 중인 임상이 있는지...
…글리벡과 비교하는 다국가 임상시험이 현재 진행 중이며 국내 연구진들도 참여하고 있다. 이 연구는 만성골수성에 대한 1차 치료제로서 스프라이셀 효능을 확인하기 위한 연구이다.
* 마케팅 전략
올해 한국BMS제약의 스프라이셀 마케팅 전략의 핵심은 약물효과 알리기다. 지난해 6개월이 신제품을 알리는 시기였다면 올해부터는 스프라이셀의 임상적 사례를 강조해 삶의 질을 높이는데 주안점을 두고 있다.
전문가에게는 기존 '메디컬 에듀케이션 프로그램'을 강화한다. 이를 통해 미국혈액학회 등 주요 학회에서 나온 임상정보를 소개하여 스프라이셀의 EBM 잇점을 알리겠다는 계획이다. 환자에게는 글리벡 내성에 대한 인식과 이에 대한 조기 치료의 필요성을 알리는데 주력할 예정이다.
특히 지난해 10월부터 100mg 1일 1회 요법으로 바뀌면서 스프라이셀의 안전성 개선과 편리한 복용법도 적극 알려나갈 계획이다.
김미정 PM은 “글리벡이 무상으로 공급되는 관계로 가능한한 글리벡을 이용하다가 마지막에 스프라이셀을 선택하는 환자가 많은데 내성으로 인한 부작용 측면에서 보면 스프라이셀로의 교체가 장점이 많다”고 밝혔다.