【스웨덴·스톡홀름】임상종양학 영역에서는 분자 타깃치료제를 비롯한 유망한 치료법이 급속하게 개발되면서 예후 예측인자로서의 바이오마커 등 개별화 치료도 감안한 연구가 적극적으로 진행되고 있다.
9월 12∼16일 51일 스웨덴 International Fairs에서 열린 제33회 유럽종양학회(ESMO)에서도 이러한 세계적인 조류를 반영하듯 여러 성과가 보고됐다. 이번에는 아시아발(發) 대규모 임상시험으로 주목을 끈 IPASS(Iressa™ pan Asia study), 높은 난치성을 보이는 재발 난소암이나 절제불가능 췌장암에 대한 새로운 방법, 그리고 세툭시맙의 유용성을 확정짓는데 기여한 NCIC CTG CO. 17시험에서 나타난 K-ras 유전자 변이의 분석 결과 등을 소개한다.
∼비소세포폐암：IPASS 시험∼
게피티닙 비흡연∼경도 흡연자 동양인 선암에 효과
국소진행·전이성 비소세포폐암(NSCLC) 동양인 가운데 비흡연∼경도 흡연자의 선암에 대한 1차 치료의 무작위 제III상 시험(IPASS 시험)에서 표피성장인자수용체(EGFR)인 티로신키나제 억제제(TKI)인 게피티닙(Gef) 단제요법은 NSCLC의 표준치료인 파클리탁셀/카르보플라틴(TC) 요법에 비해 무악화 생존기간(PFS)이 유의하게 뛰어난 것으로 나타났다.
홍콩중문대학 토니 목(Tony Mok) 교수는 “이 요법은 이러한 임상 배경인자를 가진 NSCLC 환자의 1차 치료제로 고려해야한다”고 결론내렸다.
내약성, QOL 모두 양호
이 시험은 NSCLC의 1차 치료로서 Gef 단제요법이 동양인에 얼마만큼 효과적인지를 검토한 최초의 제III상 시험이다.
PFS를 1차 평가항목으로 하여 TC요법에 대한 비열성을 검증하기 위해 실시된 이번 연구에는 2006년 3월∼07년 10월에 9개국(중국, 홍콩, 인도네시아, 일본, 말레이지아, 필리핀, 싱가포르, 대만, 타이)의 87개 시설이 참가했다.
대상은 연령 18세 이상, PS 0∼2로 전 화학요법을 받고 있지 않은 비흡연∼경도 흡연자인 stage III B/IV선암환자로 했다.
1,217례를 등록, Gef 1일 250mg 투여하는 Gef군(609례) 또는 파클리탁셀 200mg/㎡＋카르보플라틴(AUC=5∼6)을 3주 마다 투여하는 TC군(608례)으로 무작위 배정했다.
PFS 중앙치는 Gef군 5.7개월, TC군 5.8개월이었지만, 12개월 PFS는 TC군 7%에 대해 Gef군은 25%로 전체적으로는 Gef군이 유의하게 뛰어났다.
효과율은 TC군이 32.2%인데 비해 Gef군은 43.0%로 유의차가 있었지만(P=0.0001) 생존기간(중앙치)은 Gef군 18.6개월, TC군 17.3개월, 1년 생존율은 각각 68%, 64%로 같았다.
Gef군은 두드러기, 설사, 건성 피부가 많았지만 전체적으로는 TC군보다 내약성이 우수했으며 QOL도 유의하게 뛰어났다. 또한 EGFR 유전자 변이 양성례(59.7%)에서는 PFS, 효과율이 Gef군에서 유의하게 뛰어났으며 음성례에서는 모두 TC군이 유의하게 높았다.
목 교수는 “Gef는 아시아의 비흡연∼경도 흡연자의 선암에 대한 1차 치료로 고려해야 한다”고 결론내리고 “PFS는 처음에는 TC군에서 우수했으나 6개월 이후 Gef군에 역전됐다”고 말하고 이는 EGFR 유전자 변이의 유무가 관련했을 가능성이 있다고 말했다.
∼난소암：OVA-301 시험∼
난치성·재발례에 효과적인 非플라티나 제제 병용 레지멘
Trabectedin과 독소루비신 염산염 리포솜주사제(pegylated lipo-somal doxorubicin；PLD)의 병용요법은 PLD단제요법에 비해 난치성·재발 난소암의 예후를 유의하게 개선시키는 것으로 나타났다.
이 결과는 캘리포니아대학 어바인의료센터 브래들리 몽크(Bradley J. Monk)교수가 실시한 무작위 제III상시험(OVA-301 시험)에서 밝혀졌다.
Trabectedin은 멍게 추출물로 만든 항암제로서 DNA의 소구(小溝)에 선택적으로 결합하여 세포 주기 G2기에서 M기로 이행하지 못하게 한다.
PFS 크게 개선, 효과율도 뛰어나
이 시험에서는 재발 난소암에 대한 비(非)플라티나 제제를 기본으로 한 화학요법에서 2차 치료로서 trabectedin＋PLD 병용요법과 PLD단제요법의 유용성을 비교했다.
대상은 플라티나 제제를 기본 약제로 1차 치료한 이후 재발례로, PS(ECOG) 0∼2인 증례였다.
21개국 124개 시설에서 672례가 등록됐으며 trabectedin 1.1mg/㎡＋PLD 30mg/㎡의 매 3주 투여군(병용군 337례)과 PLD 50mg/㎡ 매 4주 투여군(단제군 335례)으로 무작위 배정했다.
1차 평가항목인 무진행생존기간(PFS)은 단제군이 5.8개월인데 비해 병용군은 7.3개월로 유의하게 우수했다.
층별화 인자인 플라티나 제제 저항성례 분석에서는 양쪽군 간에 PFS 차이는 없었지만, 1차 선택인 플라티나 제제 투여 후 6개월 이상 경과한 환자의 PFS는 병용군 9.2개월, 단제군 7.5개월로 유의차가 나타났다(P=0.0170).
또한 생존기간(중앙치)은 병용군 20.5개월, 단제군 19.4개월로 비슷했지만 효과는 병용군이 28%로 단제군의 19%보다 높았다.
Grade 3/4의 비혈액독성은 병용군에서는 오심(13%), 구토(10%)가 많았고 단제군에서는 수족증후군(19%), 점막염/구내염(12%)이 많았지만 심장 독성은 양쪽군 모두 적었다.
Grade 3/4의 혈액독성은 병용군에서는 호중구감소가 72%, 백혈구감소가 63%인데 비해 단제군에서는 각각 30%, 20%에 불과했다. 알라닌아미노트란스퍼레이스(ALT) 상승은 병용군에서 51%에서 높게 나타났다.
몽크 교수는 “재발 난소암의 2차 치료로서 비플라티나 제제 병용요법은 플라티나 제제 감수성 환자에 대한 플라티나 제제 기본 병용요법에 버금가는 효과를 나타냈다”고 결론내리고 “재발 난소암의 예후를 유의하게 개선시킨 화학요법은 드물며 대부분이 새로운 표준치료가 되고 있다”고 기대감을 나타냈다.
∼췌장암∼
EndoTAG-1 추가로 생존기간 연장
절제 불가능한 췌장암의 표준 1차 치료인 젬시타빈(GEM)에 새로운 혈관신생 억제제인 EndoTAG-1™을 병용하면 생존기간이 연장되는 것으로 나타났다.
이 연구는 스웨덴 캐롤린스카연구소 마티아스 뢰르(Matthias Lohr) 교수가 실시한 무작위 제II상 시험에서 밝혀졌다.
Endo TAG-1은 양이온성 지질에 파클리탁셀이 들어간 하전(荷電)입자로서 종양으로 인해 유도된 신생 혈관에서 급속히 증식하는 내피세포에 선택적으로 결합해 이를 억제시킨다.
혈관신생 억제하는 메커니즘
뢰르 교수는 국소 진행·전이성췌장암에 대한 1차 치료로서 1주 GEM 1,000mg/㎡ 투여군(대조군)과 여기에 3개 용량(11, 22, 44mg/㎡)의 Endo TAG-1을 격 주로 병용투여하는 4개군을 비교했다.
각 군에게 50례씩 무작위로 배정하고 7주간 치료했다. 임상 효과가 나타난 증례는 그 이후에도 치료했다.
생존기간(중앙치)은 GEM 단제군이 7.2개월인데 비해 GEM＋Endo 11군이 8.4개월, GEM＋Endo 22군이 8.7개월, GEM＋Endo 44군이 9.4개월로 EndoTAG-1에서는 투여량에 비례하여 연장되는 경향을 보였다.
또한 6개월 및 1년 생존율은 GEM단제군이 63%, 17%, GEM＋Endo 11군이 68%, 22%, GEM＋Endo 22군이 72%, 36%, GEM＋Endo 44군이 81%, 33%로 역시 EndoTAG-1이 용량에 비례하여 양호한 경향을 보이는 것으로 나타났다.
교수는 “이번 결과는 최근 보고된 GEM＋엘로티닙 병용요법의 성적(생존기간 중앙치 6.24개월, 1년 생존율 23%)과 비교해 보아도 유망하다”고 말했다.
중증 유해현상(부작용)은 33례에서 나타났으며 그 내역은 주사 관련 반응(한기, 발열, 배부통) 또는 일반 상태의 악화가 19례, 혈액 및 림프액계 이상이 8례, 감염증이 2례 등이었다.
EndoTAG-1과 관련한 간독성, 신경독성, 폐독성, 심혈관독성은 없었으며 치료 연장에 따른 독성 축적도 확인되지 않았다.
교수는 “GEM＋EndoTAG-1 병용요법은 표준치료인 GEM단제요법에 비해 실질적으로 생존기간을 연장하고 새로운 선택적 혈관신생 억제의 효과가 나타났다”고 결론내렸다. 현재 제III상 시험이 진행 중이라고 한다.
∼결장·직장암：NCIC CTG CO. 17시험∼
K-ras 유전자 변이가 세툭시맙의 효과 예측
기존에 치료한 진행결장·직장암의 K-ras 유전자 야생형에서는 최선의 지지요법(best supportive care；BSC)에 세툭시맙를 병용하면 무진행 생존기간(PFS)과 생존기간(중앙치)이 BSC 단독보다 약 2배 길어진다는 사실이 NCIC CTG CO. 17 시험의 서브분석에서 판명됐다.
이를 보고한 호주 플린더스대학 크리스토스 카라펩티스(Christos Karapetis) 교수는 “K-ras 유전자 변이 판정은 표피성장인자수용체(EGFR) 타깃 치료를 받아야 하는 환자의 새로운 표준검사가 될 것”이라고 설명했다.
치료법에 의존성인 예후 예측인자
이 연구는 National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group(NCIC CTG)와 Australasian Gastro-Intestinal Trials Group(AGITG)가 공동으로 실시한 무작위 제III상 시험.
대상은 모든 추천 치료에 저항성을 보인 EGFR 양성의 재발진행결장·직장암 572례였다. 이미 세툭시맙(첫 1주에 400mg/㎡, 2주째 이후 250mg/㎡) 병용군이 BSC 단독군에 비해 1차 평가항목인 생존기간 중앙치(6.1개월 대 4.6개월, P=0.046), 2차 평가항목인 PFS(1.9개월 대 1.8개월, P＜0.0001)가 모두 우수한 것으로 보고됐다.
이번 검토에서는 394례(69%)를 대상으로 K-ras 유전자를 분석한 결과, 164례(42%)가 변이형, 230례(58%)가 야생형이었다.
시험 전체와 K-ras 유전자 분석의 대상이 된 서브그룹의 생존 곡선은 양쪽 치료군 모두 유사했다.
PFS는 K-ras 유전자변이형에서 세툭시맙 병용군과 BSC 단독군 모두 1.8개월인데 반해 야생형에서는 BCS 단독군 1.9개월에 비해 병용군에서는 3.8개월로 2배에 길어졌다(위험비 0.40, P＜0.0001).
생존기간 중앙치 역시 변이형에서는 병용군 4.5개월, BSC 단독군 4.6개월로 거의 같았지만 야생형에서는 병용군이 BSC 단독군의 약 2배 길었다.
아울러 BSC 단독군에서는 변이형과 야생형의 생존기간 중앙치는 각각 4.6개월, 4.8개월로 같았으며, K-ras 유전자는 치료법에 의존하지 않는 예후 예측인자는 없었다. 세툭시맙 병용군에서는 변이형이 1.2%(1례), 야생형이 12.8%(13례)의 효과를 나타냈다.
케라펩티스 교수는 “치료를 받은 진행결장·직장암의 K-ras 유전자 변이형에서는 세툭시맙의 효과는 나타나지 않았지만, 야생형에서는 PFS가 1.9개월, 생존기간 중앙치가 4.7개월 길어졌다. EGFR 타깃치료에서는 K-ras 유전자 상태를 판정하여 환자를 선택해야 한다”고 결론내렸다.