최근 조기 인슐린요법의 중요성이 강조되면서 특정 당뇨병환자에 대한 인슐린 사용의 필요성도 점차 강조되고 있다. 이런 가운데 식후 고혈당 조절과 저혈당 예방을 위한 인슐린 요법으로서 기저(Basal) 및 식전 인슐린(Bolus Insulin)의 적절한 투여가 혈당 조절에 효과적이라는 주장도 나오고 있다. 지난 8월 25일 사노피-아벤티스 후원으로 신라호텔에서는 당뇨병환자를 위한 최신 인슐린 요법(Basal Plus/Bolus Regimen)을 주제로 좌담회가 개최됐다. 이날 초청강연자로 나선 이탈리아 페루자대학 제레미아 볼리(Geramia B.Bolli) 교수의 강연내용을 소개한다. 아울러 참석한 국내 전문가들의 의견도 알아본다.
Session I- Lecture
(Geremia B.Bolli, Department of Internal Medicine, Endocrinology and Metabolism University of Perugia, Perugia, Italy)
저자소개:1972 년 이탈리아 페루자의대 졸업, 현 페루자의과대학 주임 교수, 유럽당뇨병학회 부회장 역임
프리믹스 인슐린은 한계점 있어
인슐린 요법에는 여러 가지 방법이 있으며 각 요법마다 장단점이 있다. 그 중에서도 프리믹스 요법(Premix Regimen)은 치료 상의 한계점이 있음을 지적할 수 있다. 이는 [그림1]을 보면 알 수 있다. 
이것은 1형 당뇨병 환자와 정상인의 아침 및 점심 식사 후 인슐린 농도를 측정해 비교해 본 것이다. 정상인은 아침식사 후 인슐린 농도가 크게 높아졌다가 혈당이 정상으로 떨어지면 인슐린 농도도 정상 수준으로 떨어진다. 점심식사 후에는 역시 최고치에 도달한다.
그러나 속효성 인슐린(Rapid Acting Insulin)과 NPH(중간형) 인슐린을 섞은 프리믹스를 주사한 1형 당뇨병 환자는 정상인처럼 식사 직후 인슐린 농도에 피크가 나타나지 않아 식후 고혈당이 발생하기 쉽다. 그리고 식간(食間)에는 인슐린 농도가 오히려 정상보다 높게 유지되기 때문에 저혈당이 발생할 수 있다. 따라서 프리믹스는 식사 전/후의 혈당 변화에 따른 적절한 인슐린을 공급하지 못한다는 한계점이 있다고 할 수 있다.
그렇다면 1형 당뇨병 환자에게는 어떻게 해야 인슐린을 적절하게 공급할 수 있을까. 가장 이상적인 요법은 2가지 유형의 인슐린을 함께 투여하는 것이다. 즉, 기저 인슐린(Basal Insulin) 농도는 식전이나 야간에 저혈당을 유발하지 않도록 유지시키고, 식사 때마다 식전 인슐린(Bolus Insulin)을 투여해 식후 고혈당을 조절하는 것이다. 이렇게 하면 저혈당 발생 위험을 줄이면서 당뇨병 치료의 중요한 치료 목표인 당화혈색소(HbA1c)를 7% 미만으로 유지할 수 있다.
피크 없는 인슐린이 이상적 약물
1995년 이전에는 휴먼 인슐린만이 개발됐으나 이듬해인 1996년부터는 초속효성 인슐린 제제인 인슐린 리스프로(Lispro)가 개발되면서 인슐린 치료에 변화가 일어나기 시작했다.
정상인은 식후 1시간 이내에 인슐린 농도가 크게 높아지지만, 휴먼 인슐린(Regular Insulin)을 주사한 당뇨병 환자에서는 이러한 인슐린 농도의 피크가 나타나지 않아 식후 1~2시간 내에 고혈당이 발생한다.
최초의 초속효성 인슐린 리스프로가 개발된 이후 인슐린 아날로그인 아스파트(Aspart), 인슐린 글루리신(Glulisine) 제제가 개발됐다. 이들 인슐린 제제의 장점은 빠르게 작용하여 정상인처럼 인슐린 농도의 피크를 발생시켜 식후 고혈당을 개선시키는 효과를 가져오고, 아울러 다음 식사 전에 발생할 수 있는 저혈당도 막아준다는 점이다.
인슐린 치료에서 식후 인슐린 농도만큼 기저 인슐린 농도 조절도 매우 중요하다. 24시간 중 식사하는 시간을 빼놓고 대부분은 식간 시간에 해당하기 때문이다.
인슐린 치료를 할 때 사용하는 기저 인슐린은 여러 가지가 있지만 NPH는 적절하지 못하다. NPH는 똑같은 인슐린을 피하주사 하였을 때, 환자에 따라 최고 농도와 작용 시간에 차이가 심하다
따라서 작용시간이 길면서 인슐린 농도의 피크도 없고, 일정한 흡수율을 보이는 인슐린 제제가 기저 인슐린으로 적합하다고 하겠다.
이미 여러 회사들이 지속형 인슐린제제 개발에 성공하여 란투스£(Insulin Glargine)와 인슐린 디터머(Insulin Detemir)를 개발했다. 란투스£는 작용시간이 24시간으로 길고, 인슐린 농도의 피크가 없다는 점이 장점이다. 실제로 란투스£가 개발된 이후 NPH를 투여해 왔던 많은 1형 당뇨병 환자가 인슐린 글라진으로 교체한 사실도 이를 입증하고 있다.
란투스£의 24시간 지속효과
동일한 장시간형 인슐린이라도 차이점은 있다. 란투스£와 디터머의 차이점을 알아보기 위해 2개 약물을 직접 비교한 연구에서는 이러한 차이가 확연히 드러났다. 1형 당뇨병 환자에게 2개 약물을 1일 1회 주사한 후 24시간 혈중 인슐린 농도와 혈당을 측정한 결과, 12시간까지는 효과가 같았으나, 12시간이 지나자 디터머를 주사받은 환자에서 고혈당 발생률이 증가하는 것으로 나타났다.
반면 란투스£를 주사한 환자의 혈당은 24시간 동안 비교적 안정적으로 유지되는 것으로 나타났다. 결과적으로 란투스£는 1일 1회 투여만으로도 24시간 지속적인 혈당 조절 효과를 기대할 수 있는 반면, 디터머는 1일 1회 혹은 2회를 주사해야 24시간 혈당 조절이 가능한 약물인 것이다.[그림2] 
결론적으로 1형 당뇨병 환자의 24시간 인슐린 농도를 정상인 수준으로 맞추려면 란투스£를 1일 1회 주사하거나 디터머를 1일 1회 혹은 2회 주사하여 기저 인슐린으로 하고, 식사 때마다 초속효성 인슐린을 주사하여 식후 고혈당을 효과적으로 조절하면서 저혈당을 예방하는 것이라고 할 수 있다.
야간이나 이른 아침에 고혈당이 자주 발생하는 환자의 경우에는 초속효성 인슐린을 추가 투여하는 것도 고려할 수 있다.
기저 인슐린(Basal Insulin)의
선택기준은 효과·비용·편리성
2형 당뇨병 환자에게 인슐린 요법을 시작할 때 기저 인슐린 제제를 고려할 수 있다. 그렇다면 여러 기저 인슐린 제제 가운데 어떤 제제가 가장 좋을까. 란투스£와 NPH 모두 하루 한번 저녁에 주사하는 것만으로도 공복혈당과 당화혈색소(HbA1c)를 치료목표치까지 떨어뜨리는데 효과적이다.
각 약물간의 비교를 위해 란투스£, 인슐린 디터머, NPH 등 각 약물을 24시간 혈당치와 포도당 주입속도(Glucose Infusion Rate)로 비교해 보았다.[그림3]
이 그림이 보여주는 것처럼 NPH를 저녁에 투여하면 혈중 농도가 최고조에 도달하는 야간시간 대에 저혈당이 발생할 수 있다.
반면 란투스£나 디터머는 혈중 농도의 피크가 없기 때문에 저혈당 발생이 거의 없다는 장점이 있다.
최근 경구 혈당강하제로 효과를 보지 못한 2형 당뇨병 환자를 대상으로 1년 간 란투스£ 1일 1회 주사요법과 디터머 1일 1~2회 주사요법을 실시하여, 그 효과를 직접 비교한 결과가 발표됐다. 이에 따르면 모집 당시 환자의 당화혈색소는 8.6%였으며, 1년 후 두 군 모두 7.0% 이하로 감소해 비슷했다. 저혈당 발생률도 유사했으나 체중 증가는 디터머 투여군에서 약 0.8kg 적은 것으로 나타났다.
여기서 강조하고 싶은 점은 2개 약물의 투여 용량이다. 즉 란투스£는 0.44IU/kg, 1일 1회 투여하지만 디터머에서는 55%의 환자에서 이처럼 당화혈색소를 낮추기 위해서는 1IU/kg을 1일 2회 투여해야 한다.
연구 결과, 디터머는 투여량을 약 50% 증가시켜야 글라진과 동일한 치료 효과를 기대할 수 있으며, 절반 이상의 환자는 1일 2회 주사해야 충분한 혈당 조절 효과를 얻을 수 있는 것으로 나타났다.
이러한 디터머의 투여량 문제는 2년 전 프리믹스 인슐린과 기저 인슐린의 하나인 인슐린 디터머의 치료 효과를 비교 분석한 연구에서도 나타난 바 있다.
이 시험에서 프리믹스 인슐린은 식사 때마다 주사했고, 인슐린 디터머는 1일 1~2회 주사했는데 시험 결과 인슐린 디터머 투여군의 치료 효과가 프리믹스 인슐린 투여군보다 좋지 않은 것으로 나타났다.
그 원인에 대해 New England Journal of Medicine(NEJM) 편집자는 인슐린 디터머의 투여 용량이 충분치 않았기 때문이라고 평가했다. 이는 다시 말하면 인슐린 디터머를 투여할 때에는 충분한 용량으로 그리고 보다 적극적으로 치료해야만 치료 목표에 도달시킬 수 있다는 말과 같은 것이다.
이는 경제적 부담으로도 이어진다. 디터머의 경우 투여 용량 뿐만 아니라 투여 횟수도 늘려야 하기 때문이다.
Basal/Plus 인슐린은 가장 이상적 방법
기저 인슐린은 공복 혈당을 조절하는 기능을 하지만 이에 못지 않게 식후 혈당도 매우 중요하다. 유럽심장학회/유럽당뇨병학회(ESC/EASD)는 심혈관질환 위험률을 낮추려면 식후 고혈당을 135mg/dl 미만으로 엄격하게 조절해야 한다고 제시하고 있다.
이처럼 식후 고혈당을 엄격하게 조절하기 위해서는 기저 인슐린과 함께 식사 때마다 식전인슐린을(Basal/Plus insulin)을 고려할 수 있다. 물론 환자 개인의 식사패턴과 생활습관에 맞춰 실시해야 한다.
또한 기저 인슐린 주사로 공복 혈당이 정상이라도 식후 고혈당이 될 수 있기 때문에 식사 전 속효성 인슐린을 주사하여 식후 고혈당을 조절하여 당화혈색소를 조절할 수 있다.
OPAL 스터디는 공복 혈당이 120mg/dl 미만으로 잘 조절되는 환자 가운데 당화혈색소가 6.5~9%사이의 환자에게 인슐린 글루리신을 아침 식사시 1회 투여 또는, 하루 중 주 식사(main meal)에 1회 투여하여 당화혈색소의 변화를 분석한 연구다.
그 결과 당화혈색소는 주 식사 시 투여군은 0.39%, 아침 식사시 투여군은 0.31% 각각 감소하였다. 즉 환자의 당화혈색소가 7.4~7.3% 정도이면 인슐린 글루리신을 1일 1회 투여만해도 당화혈색소를 7%까지 조절할 수 있으며, 필요시에는 주사 횟수를 2회 이상으로 늘려 보다 적극적으로 당화혈색소를 조절할 수 있는 것이다.
Basal/Plus 인슐린 요법은 장시간형 기저 인슐린으로 공복 혈당을 조절하고, 속효성 인슐린을 1일 1~3회 환자의 식생활 패턴에 따라 추가적으로 주사하여 혈당을 가장 이상적으로 조절할 수 있는 좋은 치료방법이라고 할 수 있다. 이러한 적극적인 인슐린 요법으로 당화혈색소를 7% 이하로 조절이 가능하다.
당뇨병 환자에게 인슐린은 가장 중요한 치료약물 중 하나임은 분명하다. 하지만 통계자료상에서 보면 인슐린 사용은 여전히 제한적이다. 그러나 최근 들어 인슐린 요법은 빨리 적극적으로 실시하는 것이 중요하다는 연구결과가 밝혀지면서 인슐린요법의 중요성도 점차 높아지고 있다. 물론 인슐린 주사요법에 대한 의사와 환자의 선입견은 풀어야 할 숙제거리다.
Session II- Discussion
- 좌장: 차봉연 (강남성모)
- 패널: 이형우(영남대) 고경수(상계백) 박용수(한양대) 홍은경(강남성심)
김종화(세종병원) 송기호(건국대) 김난희(고대안산) 서지아(고대안산)
김동선(한양대) 박석오(광명성애) 정춘희(원주기독) 권혁상(강남성모)
김현진(을지의대)
우리 주변에는 1일 1회 투여로 혈당 조절이 어려운 환자를 흔히 볼 수 있는데요. 따라서 이러한 문제를 개선하기 위한 방법이 Basal Plus 투여라고 볼 수 있습니다. 이러한 점에 초점을 맞춰 몇가지 중요한 컨센서스를 알아보도록 하겠습니다.
그리고 기저 인슐린을 사용하는 경우가 13%, 그 다음이 Basal Plus나 Basal Bolus, 가장 적은 경우가 인슐린 펌프사용으로 나타났습니다. Basal Plus 요법을 언제 시작하느냐는 질문에 저녁식후 혈당이 높을 때 사용한다고 하는 대답이 있었습니다.
이형우 식사량이 가장 많은 때가 저녁인 경우에는 저녁에 속효성 인슐린을 주사할 수 있다는 뜻입니다.
차봉연 HbA1C가 7%를 넘을 때 사용한다는 주장도 있었는데요.
고경수 가이드라인에 따라 하기 위한 것이었습니다.
차봉연 기저 인슐린만으로는 조절이 안되는 경우 2차 병원에서는 어떻게 하시는지요.
최동섭 저는 처음부터 프리믹스 인슐린은 사용하지 않고 있습니다. 어떤 레지멘으로 처음부터 프리믹스를 쓰는지요.
박석오 처음부터 사용하는 것은 아니구요. 입원환자의 경우 일일 다회 인슐린주사(Multiple Daily Injection, MDI)요법을 한 다음에 용량 궁합이 란투스, 단시간 작용형 인슐린, NPH 가운데 가장 안정된 혈당 패턴을 보였을 때 동원된 인슐린 용량을 프리믹스 인슐린으로 사용하고 있습니다.
박석오 2차 병원과 3차 병원에서 치료받는 환자의 태도가 다르다는 점에도 차이도 있는 것같습니다. 대학병원급에 다니는 환자는 의사의 말에 거의 이의를 달지 않는데요. 저희 병원의 경우 환자들의 요구가 매우 강합니다.
차봉연 개인적으로 볼 때 프리믹스는 개인차가 있다고 생각합니다. 왜냐하면 인슐린 횟수를 줄이기 위한 것이기 때문이죠. 환자의 요구가 워낙 강하면 어쩔 수가 없는 것이겠지만, 프리믹스가 란투스를 사용하는 경우에 비해 저혈당 우려가 있다는 단점이 있는 것은 사실입니다.
화제를 바꿔보겠습니다. Basal Plus를 할 경우 기존 사용하던 OAD를 어떻게 하시는지요
차봉연 기저 인슐린만으로 안 될 경우에는 어떤 OAD를 사용하시나요.
송기호 기저 인슐린(Basal Bolus)만 사용하는 경우에는 SU제를 줄이지 않는데요. Basal Plus를 하는 경우에는 SU제를 줄입니다. 프리믹스를 사용하는 경우에는 SU제를 중단하는게 좋다고 생각합니다.
차봉연 SU제를 쓰는 이론적 근거가 무엇인가요.
송기호 질환 초기에는 SU제만으로도 조절이 가능하지만 기저 인슐린을 쓸 정도면 매우 조절이 힘든 환자로 생각해 더 나은 혈당조절을 위해 사용하는 것 같습니다.
차봉연 NPH로 잘 조절되는 환자에게 란투스로 교체를 처방하는 경우도 있는지요.
하지만 Basal Bolus의 더 큰 문제는 환자 순응도라고 생각합니다. 결국 HbA1C를 잘 낮추는 게 효과적인 방법이고 여러 번 맞는 게 혈당 조절에 최적의 방법이라는 것을 잘 설명하면 일부 환자들은 따라 오게 됩니다. 물론 따라오지 않는 환자의 경우에는 식사량이나 운동을 통해 조절하는 등 다른 방법을 이용하도록 하는게 좋겠다는 생각입니다.
차봉연 오늘 말씀 감사합니다.