뇌졸중은 직접적으로 환자에게 고통과 심각한 후유증을 유발하고, 주위의 가족과 사회에도 많은 부담을 주는 치명적 질환이다. 2002년 통계청 사망원인 통계자료에 따르면 뇌졸중(stroke)은 한국에서 단일 질환으로 사망자 수 2위(10만명당 77.2명)를 기록하고 있다. 특히 최근에는 노인인구 증가에 따라 뇌졸중이 더욱 증가되는 추세며 이에 대한 사회적 관심도 증가하고 있다.

고혈압은 뇌졸중의 가장 강력한 위험인자다. 대뇌동맥의 동맥경화뿐 아니라 뇌출혈과 지주막하출혈에도 밀접하게 관련되어 있다.

고혈압 뇌졸중 최대위험인자
예방목표혈압 130/80mmHg

일반적으로 뇌졸중의 약 70%는 고혈압이 근본 요인이다. 고혈압은 죽종(atheroma)을 증가시키고뇌안의 작은 관통혈관의 미세혈관 변화를 초래해 뇌졸중을 유발한다.

일반적으로 고혈압 환자는 정상인에 비해 약 4∼5배 뇌졸중에 더 잘 걸리는 것으로 알려져 있다. 물론 고혈압의 정도에 따라 위험도는 달라진다. 프래밍험 연구에 따르면 수축기혈압 160mmHg, 이완기혈압 95mmHg 이상을 가진 경우 뇌졸중 위험도는 남성은 3.1, 여성은 2.9를 보였다.

수축기 혈압이 높은 경우와 이완기 혈압이 높은 것 모두 뇌졸중과 밀접한 관련이 있고 미세한 상승도 심혈관계에 영향을 미쳤다. 이완기 혈압이 7.5mmHg 증가하면 뇌졸중 위험은 2배 증가했다.

노인에서 많이 볼 수 있는 수축기 고혈압도 뇌졸중의 위험인자로 작용한다.

수축기 혈압이 이완기 혈압보다 중요한 뇌졸중의 위험인자라는 연구도 있다. 12년 동안 뇌졸중의 위험을 평가했을 때 수축기 혈압이 이완기 혈압보다 강한 관련성을 보였다. 이는 수축기 혈압이 혈관내의 높은 압력을 가해 큰 혈관에 직접적인 충격을 줘 이런 현상이 발생했을 가능성이 있다.

항고혈압제 복용 뇌졸중 재발률 28% 감소

고혈압 환자에서 혈압 감소는 허혈성 및 출혈성 뇌졸중 위험을 약 35∼45% 감소시킨다. 수축기 혈압을 1∼3mmHg만 감소시켜도 뇌졸중 위험은 20∼30% 줄어든다. 뇌졸중이 있는 환자도 항고혈압제를 복용해 뇌졸중 재발률을 28% 줄일 수 있다.

PROGRESS(Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study)에서도 과거에 뇌졸중이나 일과성허혈성 발작을 가진 환자에서 ACE 억제제와 이뇨제로 평균 9/14mmHg 감소시키자 뇌졸중 위험이 25% 이상 감소하는 것으로 나타났다.

항고혈압제를 적극적으로 이용해 목표혈압을 130/80미만으로 유지해야 최고의 뇌졸중 예방효과를 얻을 수 있다.

당뇨병을 대상으로 시행한 UKPDS(United Kingdom Prospe- ctive Diabetes Study)에서 이완기 혈압이 87mmHg와 82mmHg로 별로 차이가 나지 않는 두 군에서도 유의하게 뇌졸중 발병에 차이가 있었다.

고혈압은 뇌졸중과 심장질환에 있어 중요하고도 교정할 수 있는 위험요소다. 특히 과거에 뇌졸중이나 일과성허혈성발작을 가진 환자에서는 뇌졸중의 2차적 예방을 위해 혈압을 적극적으로 조절하는 것이 중요하다.

대사증후군 50세전부터 ‘집중관리’
男-40대 최고, 女-50대 급증

“우리나라의 경우 연령증가와 대사증후군 유병률은 비례관계를 보인다. 남성은 40대에 최고 유병률을 보인 후 연령증가에 따라 감소하는 경향을 보이고, 여성은 폐경 이후인 50대에 대사증후군 유병률이 급증한 후 연령 증가에 따라 상승하는 경향을 보인다. 따라서 남성은 50세 이전, 여성은 50세 이후에 각종 대사이상과 심혈관 질환 위험도가 상대적으로 높고 사망률도 높기 때문에 50세 전후에 집중적인 관심과 치료가 필요하다.”

원광의대 윤경호 교수는 이같이 말하면서 국내 대사증후군 빈도와 고혈압 빈도에 대해 설명했다.

허혈성심질환, 당뇨 원인 사망률 급증

우리나라는 최근 사회경제적 수준향상과 노령화, 서구적 생활양식의 확산으로 심혈관 질환이나 당뇨병 등의 대사질환이 중요한 보건문제로 대두되고 있다.

허혈성심질환의 경우 연령표준화 사망률은 1983년 인구 10만명당 남 4.2명, 여 1.8명에서 2002년 각각 22.6명, 14.3명으로 남 6.1배, 여 7.8배로 급증했다. 당뇨병으로 인한 사망률은 같은 기간에 남 6.9명, 여 3.9명에서 각각 24.1명, 17.5명으로 남 3.5배, 여 4.5배 증가했다.

최근 미국에서 ATP III의 진단기준을 적용한 연구결과에 따르면 대사증후군의 전체 유병률은 23.7%(남 24.0%, 여 23.4%)로 보고됐다. 대사증후군은 전 세계적인 증가추세를 보이는데 비서구계열, 아시아 지역에서 두드러지게 증가하는 것으로 보고되고 있다.

우리나라도 1999년 김상욱 등이 WHO 진단기준에 따라 정읍지역 주민들을 대상으로 조사한 역학조사결과 남자는 17.8%, 여자는 27.0%로 나타났다.

2001년 김병성 등이 ATP III 진단기준 중 허리둘레 대신 체질량지수를 비만기준으로 적용해 1개 대학병원 종합검진센터 수진자를 대상으로 조사한 결과 연령을 보정한 전체 유병률은 15.1%였다( 남 15.7%, 여 14.4%).

2003년 임열리 등이 ATP III 진단기준 중 허리둘레는 아시아 태평양 허리둘레를 사용해 대사증후군 유병률을 산출한 결과 전체유병률이 19.4%로 남자 20.2%, 여자 19.4%로 더 증가됐다. 2006년 한림노년연구에 조사한 자료에 따르면 남 30.1%, 여 37.9%였다.

윤 교수는 “최근 대사증후군의 용어 혹은 진단기준의 적합성과 유용성에 대해 여러 가지 논란이 있지만 더 중요한 것은 국내 비만인구와 제2형 당뇨병의 유병률이 급증하는 추세에 있고 이는 곧 심혈관질환 증가와 사망률 증가로 이어진다. 따라서 각종 대사증후군 관련지표들을 설명할 수 있도록 한국 대사증후군 특성과 원인에 대한 연구와 분석이 더 중요하다”고 지적했다.

본태성고혈압환자 50% 인슐린저항성 발생
당뇨발생, 심혈관질환에도

인슐린 저항성은 인슐린에 대한 생물학적, 생리학적 반응이 감소하는 것을 말하는데 단순히 인슐린에 대한 글루코스 흡수반응이 감소된 것 뿐 아니라 심혈관질환 위험성이 증가되는 다면적인 증후군으로 그 자체가 고혈압을 일으키는 병인으로 작용할 수 있다.

인슐린 저항성의 원인으로는 유전적요인, 고령화 그리고 활동성이 저하된 사람에서 주로 비만과 연관되어 발생할 수 있는데 사실상 인슐린 저항성은 비만에 의해 발생한다. 가톨릭의대 조은주 교수는 고혈압약제가 인슐린 저항성에 미치는 영향에 대해 설명했다.

대사증후군의 가장 중요한 원인은 지방이 내장에 축적되는 것으로 인슐린 저항성은 이런 환자에서 심혈관계질환 발생에 결정적인 역할을 하는 것으로 생각된다. 따라서 인슐린 저항성은 대사증후군을 치료할 때 가장 중점적으로 고려돼야 할 부분이다.

비만인 경우 인슐린이 증가하는 것은 기초대사를 증가시켜 에너지 균형을 맞춰 더 이상 살이 찌지 않도록 하려는 일종의 보상작용인데 교감신경계의 활동이 증가되어 고혈압이 발생된다.

본태성 고혈압 환자의 약 50%에서 인슐린 저항성이 나타나는데 기전으로는 1)신장에서의 나트륨 배설 억제 2)교감신경계 역할의 증가 3)혈관 평활근의 나트륨, 칼륨 수치증가에 의한 말초혈관 저항증가 4)인슐린의 성장호르몬 유사작용에 의한 혈관증식과 평활근 세포의 비대 등을 들 수 있다.

이때 고혈압은 인슐린 저항성에 의한 내분비 물질대사의 장애로 생긴 증상으로 혈압강하제를 선택할 때 글루코스와 지방대사에 미치는 영향을 고려해야 한다[표].

[표]항고혈압제가 Glucose metabolism에 미치는 영향
 

고혈압 가진 당뇨 ACEI, ARB+이뇨제가 효과적

고혈압환자는 인슐린 저항성을 가진 경우가 많으므로 2형 당뇨로 발전할 가능성이 높다. 고혈압약제 중 이뇨제와 베타차단제는 2형 당뇨 발생을 가속화할 수 있고, 안지오텐신 전환효소 억제제는 상대적으로 글루코스 메타볼리즘에 좋은 효과를 내는 것으로 알려져 있다.

칼슘길항제는 대사적인 측면에서 중립적인 위치에 있는데 ALLHAT연구에서도 밝혀졌듯이 이뇨제는 ACEI에 비해 43% 정도 당뇨 발생이 많고, 칼슘길항제보다 18% 당뇨발생이 많았다.

그러나 이뇨제에 의한 사망률 감소가 두드러졌기 때문에 고혈압을 가진 당뇨환 치료에 ACEI나 ARB와 이뇨제를 병합하는 것이 좋다는 결론이 얻어졌다.

CAPPP(Captopril Prevention Project)나 HOPE(Heart Out- comes Prevention Evaluation)연구에서는 ACEI나 다른 계통의 항 고혈압제제와 비교시 혹은 다른 항고혈압제제에 더해 사용했을 때 당뇨 발생률이 감소됐다.

SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction)연구에서도 위약군에 비해 당뇨 발생이 유의하게 감소했음이 밝혀졌다. 이는 ACEI가 Kininase II와 ACE를 억제함으로써 nitric oxide와 bradykinin의 생산을 증가시켜 골격근으로 혈류를 좋게 해 인슐린에 의한 글루코스 업테이크를 용이하게 하기 때문인 것으로 분석된다.

ARB는 bradykinin과 연관된 기전이 아닌 다른 경로에 의해 글루코스 메타볼리즘을 호전시킨다는 것이 여러 연구를 통해 알려져 있다. LIFE(Losartan Intervention of Endpoint Reduction in Hyper- tension)연구에서 로살탄이 베타차단제인 아테놀롤(atenolon)보다 당뇨 발생을 억제하는 것으로 나타났다.

CHARM (Candesartan in Heart Failure : Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity)-Overall연구에서는 위약군에 비해 칸데살탄 군에서 당뇨 발생이 의미있게 감소됐다.

그 후 시행된 CHARM Preserved 연구에서는 심구혈률 40% 미만인 심부전이 있는 고혈압환자에서 칸데살탄군이 위약군에 비해 당뇨발생이 적은 것으로 나타났다.

ALPINE(Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation)연구에서는 경과 추적된 환자수가 적기는 하지만 이뇨제에 비해 칸데살탄군에서 당뇨발생이 감소됐다.

VALUE (Valsartan Antihyper -tensive Long-term Use Evaluation)연구는 50세 이상 심혈관질환의 고위험군인 고혈압환자에서 발살탄이 칼슘길항제인 암로디핀과 비교해 당뇨발생을 의미있게 감소시키는 것으로 나타났다.

현재 진행중인 연구로는 발살탄이 내당능 장애(impaired glucose tolerance)상태에서 당뇨로 발생하는 단계를 막을 수 있는지 여부에 대한 것과 라미프릴이나 로살탄이 위약군과 비교해 내당능장애가 있는 환자에서 새로운 당뇨발생을 막는데 어떤 영향을 미치는지에 대한 연구가 진행중이다.

또 텔미살탄이나 라미프릴 단독사용과 두 약제의 병용이 당뇨발생에 주는 영향에 대해서도 연구가 진행중이다. (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint Trial, ONTAGET)

조 교수는 “인슐린 저항성의 중요성은 당뇨로의 발전가능성뿐 아니라 그 자체가 심혈관 질환 발생의 위험요소를 조장하기 때문에 항고혈압약제 선택시 인슐린저항성에 미치는 영향을 충분히 고려하는 것이 중요하다”고 말했다.

“베타차단제 1차 선택제 아니다”
찬성-부작용 많고, 뇌졸중 위험 높인다
반대-특정층대상 연구 확대적용 무리

2006년 영국고혈압학회에서 BHS-IV의 partial update에서 55세 이하 고혈압 환자군에서 1차약제로 사용되던 베타차단제를 제외했다. 이에 따라 기존의 ABCD에서 A/CD로 권고하면서[그림], 베타차단제를 1차 약제로 사용하는 것에 논란이 증가되고 있다. 이에 동국대일산병원 심장혈관센터 김영권 교수는 영국고혈압학회의 새 지침을 중심으로 소개했다.

[그림]고혈압치료 다이아그램
 

베타차단제-뇌졸중 위험도 높인다

베타차단제의 고혈압 치료효과에 관한 논란은 노인 고혈압환자에서 치료효과에 대한 메타분석결과에서부터 시작됐다.

Messerli등은 1998년 노인고혈압에 대한 연구10개(총 1만6,164명)을 메타분석해 이뇨제는 뇌혈관계 사건, 치명적 뇌졸중, 관동맥질환, 심혈관계 사망률, 전체사망률 등을 모두 통계적으로 유의하게 감소시켰다.

또 이뇨제는 뇌혈관계 사건만을 유의하게 감소시켰고 감소효과도 다른 약제에 비해 상대적으로 적었다. 따라서 합병증이 없는 노인 고혈압에서 베타차단제는 적절한 1차 약제가 아니라고 주장했다.

2003년 Messerli등은 이전의 연구들을 체계적으로 분석해 베타차단제가 심혈관사건이나 뇌졸중의 위험도를 감소시키는데 효과적이지 못하고 오히려 부작용이 많아 합병증이 없는 단순 고혈압환자에게 베타차단제를 1차 약제로 고려해서는 안된다고 했다.

2004년 Carlberg 등은 이와 같은 사실은 Atenolol의 경우 더 그렇다고 했다. 또 Stuttaford가 2004년 11월 Times(런던판)에‘Atenolol may be for yor, but it is not for me’라는 제목의 기사를 게재한 후 영국에서 베타차단제를 1차약제로 사용해야 하는가에 대한 논란이 격화됐다.

2005년 스웨덴의 Lindholm 등은 베타차단제를 사용한 13개의 연구를 메타분석한 결과(총 10만5,951명)를 보고했는데 이에 따르면 뇌졸중의 상대위험도는 베타차단제가 다른 고혈압 약제에 비해 16% 높았고, 심근경색 발생은 차이가 없었다.

이중 7개 연구는 베타차단제와 위약 혹은 치료하지 않은 환자를 비교한 것으로(총 2만7,433명), 이 연구들만을 대상으로 분석했을때 베타차단제는 뇌졸중의 상대위험도를 평균 19%감소시켰으나 이는 이전의 고혈압 연구들에서 예상됐던 효과의 약 절반정도였다.

따라서 이들은 다른 약제에 비해 베타차단제는 뇌졸중의 위험도가 증가하며 적절한 약제가 아니므로 고혈압의 1차 약제로 남아있어서는 안된다고 주장했다.

결정적 증거 부족하다

반면 김 교수는 베타차단제를 고혈압 1차 약제에서 제외하는 이유로 제시된 근거에 대해 3가지 문제점을 제기했다.

첫째 새 영국고혈압학회 진료지침은 2004년 이후 새로 추가된 고혈압약제에 대한 연구들을 포함하여 메타분석하여 얻어졌다고 주장하지만 결정적 근거로 보기에는 충분하지 못하다는 점이다.

새 가이드라인 제정 근거였던 20개 연구들 중 이전의 BHS-IV의 지침을 제정하는데 있어 분석대상이 됐던 CONVINCE, NORDIL CAPPP 3개의 연구는 이번 분석에서 제외됐다. 이에 대해 학회측은 같은 치료군에서 베타차단제와 이뇨제의 2가지 약제가 같이 사용됐기 때문이라고 했다.

그러나 CAPPP 결과를 보면 ACEI(Captopril)군에서 이뇨제/베타차단제 군에 비해 오히려 뇌졸중 위험성이 높았다. 이는 새로운 지침과는 상반되는 결과다.

김 교수는 “베타차단제를 사용한 대상자수가 상당히 많았던 연구를 새 가이드라인의 근거가 된 메타분석에서 제외한 것이 베타차단제가 다른 약제에 비해 뇌졸중 위험을 상대적으로 높였다는 결과로 나왔을 가능성이 높다”고 지적했다.

둘째 베타차단제의 경우 다른 약제군에 비해 당뇨발생이 증가되기 때문에 2, 3차 약제로도 베타차단제를 제외해야 한다고 주장하지만 이 또한 설득력이 부족하다.

그동안 연구와 이번 메타분석에서도 알 수 있듯이 당뇨 발생은 베타차단제 뿐 아니라 이뇨제에서도 다른 약제군에 비해 높게 나타나므로, 만일 베타차단제가 당뇨발생 때문에 2, 3차 약제로 적절하지 않다면 이뇨제도 적절하지 않다.

셋째 55세 미만의 젊은 층에서는 이뇨제와 베타차단제는 비슷한 효과를 보인다.

Atenolol이 위약에 비해 강압효과가 있음에도 불구하고 심혈관질환이 감소하지 않았다는 주장은 대부분 노인을 대상으로 한 연구들이거나 뇌졸중을 동반한 환자를 대상으로 한 연구가 근거다.

따라서 주로 노인환자들을 대상으로 얻은 결과를 젊은층 환자까지 확대 적용하는 것은 타당성이 부족하다. 베타차단제인 Atenolol이 다른 약제에 비해 뇌졸중의 위험성을 증가시키고, 당뇨의 발생을 증가시키는 등의 연구들을 토대로 전체적인 베타차단제를 고혈압 약제에서 제외하는 것은 아직 결정적 근거가 충분하지 못한 결정이다.

특히 베타차단제의 경우 심장 선택성의 정도에 따라 치료효과가 다르며, 알파-베타차단제의 경우 Atenolol과는 달리 혈관확장 작용이 있는 것으로 알려져 있다.

또 최근 보고에 따르면 Carvedilol이나 Nevivolo과 같은 약제들은 인슐린 감수성을 증가시켜 당대사에 유리하게 작용하는 등 베타차단제를 고혈압의 1차약제에서 제외하는 주장이 설득력을 더 가지려면 Atenolol에 대한 연구결과뿐 아니라 다양한 기전의 다른 베타차단제에 대한 전향적 연구결과가 필요할 것으로 보인다.