-멀티플 위험 매니지먼트 관점에서-
얼마전 오사카에서 열린 제64회 일본순환기학회 파이어사이드 세미나의 하나로서 「급성관증후군의 병태와 치료―멀티플·리스크·매니지먼트의 관점에서」가 개최됐다. (좌장:마츠자와 유우지·오사카대학 의학계연구과 분자제어내과 교수).
급성관증후군을 초래하는 위험 인자를 개별적인 것으로 포착하지 않고 일정한 상태 속에 두고 종합적으로 위험관리를 실시하기 위해 3명의 연자가 발표했다.
동맥경화 위험인자
츠쿠바대학 의학계 내과 야마다 노보히로 교수
츠쿠바대학 임상의학계 내과 야마다 노보히로 교수는 일본의 심혈관계질환이 증가하는 경향을 보인다고 말하고 또 『인슐린 저항성』을 기초로 하는 일련의 병태가 심혈관계 질환을 진전시킨다는 견해를 나타냈다.
낙관할 수 없는 일본의 심혈관계 이벤트 발생
일본 후생성의 「인구동태통계(1998년)」에 따르면 일본인의 사망원인으로 가장 많은 것이 「암」이지만 「심혈관계 질환사」중에서 「심장병」「뇌졸중」을 포함시키면 「암」을 능가한다.
여기에다 야마다 교수가 소개한 각종 데이터는 일본에서의 심혈관계 질환사가 더욱 증가할 가능성을 시사하고 있다.
우선 심혈관계 위험인자의 대표적인 것인 「당뇨병」「고지혈증」은 악화 일로에 있다고 한다.
특히 「일본인의 혈청총콜레스테롤치」는 1980년대 이후 뚜렷한 증가를 보이고 있으며 1990년의 조사에서는 일본여성의 평균혈청 총콜레스테롤치는 미국의 남녀를 웃도는 수치가 되었다.
『일본에서의 심혈관계 이벤트의 증가는 앞으로 20년정도 후에 뚜렷해질 것같다』고 야마다 교수는 우려하고 있다.
복수의 위험인자
―「우연」인가 「필연」인가
그러면 당뇨병이나 고지혈증 이외에도 고혈압, 비만, 흡연 등 많은 관동맥질환 위험인자가 존재하지만 『이들 위험인자를 하나만 가진 예는 드물고 대개는 복수의 위험인자를 가지고 있다』는 사실에 야마다 교수는 주의를 기울여야 한다고 지적했다. 복수의 위험인자를 가지고 있는 예에서는 심혈관계 위험이 매우 높기 때문이다.
이러한 사실을 보인 것으로 Framingham연구에서의 보고가 있다(그림1). 어느 특정 혈청 총콜레스테롤치라도 내당능이상, 고혈압, 흡연 등의 위험인자가 추가될때마다 심혈관계 이벤트 발생률은 비약적으로 상승한다.
또 야마다 교수도 많은 위험인자가 급성심근경색(AMI)발병률을 증가시킨다고 밝히고 있다. 토쿄대학 제3내과에 AMI로 입원한 181례에서 『증례·대조연구』를 실시한 결과이다. 허혈성 심질환을 초래하지 않은 대조군에서는 가령과 함께 위험인자의 수가 늘어나는데 입원례에서는 반대로 젊을수록 위험인자가 많았다.
이러한 복수의 위험인자는 우연하게 많아지는 것일까. 많아진 위험인자에 공통하는 기초병태가 있다는 견해의 하나가 「신드롬X」다.
「신드롬X」는 인슐린 저항성이 기초하고 있고 여기에 고인슐린 혈증이나 내당능이상 한편으로는 VLDL증가, HDL콜레스테롤감소나 고혈압을 초래하여 심혈관계 이벤트를 초래한다는 것이다.
「인슐린 저항성」이 급성관증후군에 대한 방아쇠 당겨
야마다 교수도 「고인슐린혈증」―인슐린 저항성이 초래하는 것으로 보인다―이 「혈압」과 「지질대사」에 이상을 일으킨다고 밝혔다. 토라노몽 병원 인간도크 수진례에서 당부하시험시의 혈장 인슐린 수치와 각종 지표와의 상관관계를 검토한 결과이다.
혈압, 트리글리세라이드 수치는 혈장 인슐린 수치와 유의한 정 상관관계를 보였다. 또 콜레스테롤수치도 유의하지는 않지만 혈장 인슐린의 증가에 동반해 상승했다. 반대로 HDL콜레스텔롤은 혈창 인슐린과 부 상관을 보였다. 또 당뇨병례에서는 이러한 경향이 더욱 뚜렷했다.
그림2는 현재 야마다 교수가 상정한 「위험인자 중적(重積)과 심혈관계 이벤트의 관계」이다.
우선 병태를 야기하는 「필요조건」으로서의 「유전소인」이 있다. 여기에 「충분조건」인 「환경인자」―고칼로리섭취, 고지혈증섭취, 운동부족―이 더해지면 체내에 과도한 「에너지 축적」이 발생하여 「인슐린 저항성」이 나타난다.
「에너지 축적」「인슐린저항성」이 계기가 되고 생체는 「고혈압」「내당능이상」「고지혈증(렘넌트)」「비만」을 초래하기 쉬운 병태가 된다. 어떤 병태가 전면에 나오는가에 대해서는 「유전소인」의 관여가 중요해진다. 어쨌든 「인슐린 저항성」을 계기로 생체는 동맥경화병변을 초래하기 쉽다.
그 결과 본래는 가령과 함께 진전하는 동맥경화병변은 그 진전을 더욱 빠르게 한다. 결국 점차 혈관벽내로 지질이 들어가 불안정한 「파열하기 쉬운」플라크가 증가하게 된다. AMI, 불안정협심증 등의 급성관증후군의 원인이 되는 것이 이러한 「파열하기 쉬운 플라크」라는 사실은 이미 잘 알려져 있다.
병태의 이해를 이렇게 설명한 야마다 교수는 『따라서 치료에 있어서는 우선 환경인자 즉 생활습관을 바꾸는 것이 반드시 필요하지만 이미 병태―고지혈증 등―이 나타난 경우에는 각각의 질환도 철저히 치료하고 종합적으로 관리하는 것이 필요하다』고 결론내렸다.
인슐린 저항성례를 언제 치료할까 - Evidence of Pravastatin
MedStar연구소(미국) Barbara V. Howard교수
MedStar연구소(미국)의 Barbara V. Howard교수는 인슐린 저항성이 관동맥질환 위험이 되는 기전, 인슐린 저항성례의 심혈관계 이벤트감소에 프라바스타틴이 유용한 것으로 나타났다.
「인슐린저항성」은 관동맥질환위험
미국에서도 당뇨병이 관동맥질환사의 큰 원인이 되는 것은 일치하지만 당뇨병의 전단계인 「인슐린 저항성」도 관동맥질환의 위험인자라는 사실이 밝혀지고 있다.
인슐린 저항성이 관동맥질환위험을 상승시키는 기전 중 기존부터 지적돼 온 것으로 Howard교수는 「승압」, 혈중 PAI-1농도상승에 의한 「혈전경향의 증가」,「내당능이상」 그리고 다음과 같은 지질대사이상을 들었다.
혈중의 트리글리세라이드(TG)증가와 여기에 동반하는 렘넌트의 증가, HDL콜레스테롤의 감소, 동맥경화 촉진적인 LDL의 증가이다.
렘넌트는 동맥경화 야기·진전작용이 강한 것으로 알려져 있고 또 HDL콜레스테롤은 혈관벽에서 여분의 콜레스테롤을 뽑아내는 「콜레스테롤 연전송계」의 역할자 때문에 이 감소도 동맥경화를 촉진시킨다. 또 LDL를 입자 크기별로 보았을 경우 입자 크기가 작고 고밀도(small dense)LDL이 되면 매우 동맥경화 촉진적인 것으로 알려져 있다. 혈청LDL콜레스테롤 수치가 정상이라도 LDL입자 크기가 이처럼 변화하고 있다면 동맥경화의 진전은 가속된다고 생각할 수 있다.
또 최근에는 인슐린 저항성이 직접, 혈관내피기능을 장애한다고 생각된다고 한다.
결국 혈관평활근세포나 혈관내피세포의 인슐린 수용체 자극에 의해 일반적으로 세포벽증가자극 등의 동맥경화 촉진적인 시그널과 함께 일산화질소(NO)를 매개한 혈관확작작용도 나타나지만 인슐린 저항성례에서는 이 후자의 작용이 상실된다는 것이다. NO는 혈관확장뿐만아니라 혈관내피세포를 정상으로 유지시키는 다양한 작용을 가진 사실이 잘 알려져 있다.
그렇다면 이러한 병태를 어떻게 치료해야 할까―.답은 CARE스터디에서 나타나 있다
[CARE:Cholesterol And Recurrent Events]
Pravastatin은 당뇨병례의 예후를 개선
CARE스터디는 잘 알려져 있듯이 심근경색의 기왕이 있고 평균적인 혈청 총콜레스테롤 레벨(평균 200mg/dL)인 환자에서 프라바스타틴 투여에 의해 「비치사성 심근경색 또는 관동맥사 질환」발생률을 플라세보투여군에 비해 24%, 유의(p=0.003)하게 감소시켰다는 대규모임상시험이다(NEJM 1996:335: 1001). 시험참가자 4,159례 중 586례가 당뇨병합병례였다는 사실에서 Howard교수는 그 당뇨병합병례에서의 검토를 소개했다(Circulation 1998:98:2513).
시험시작시의 배경인자를 비교하면 당뇨병군에서는 『인슐린저항성』을 시사하는 소견―비만·내장지방이 많고 수축기혈압도 유의하게 높다. 고TG·저HDL콜레스테롤 경향―이 많이 나타난다. LDL콜레스테롤치는 어떤 군에서도 정상범위였다.
이들 당뇨병군의 심혈관계 질환의 예후를 프라바스타틴은 유의하게 개선시켰다. 당뇨병군에서는 프라바스타틴 투여군에서 플라세보투여군에 비해 「관동맥질환사 또는 비치사성 심근경색, CABG, PTCA」발생률이 23%로, 유의(p<0.001)하게 감소한 것이다(그림1). 또 혈청지질치에 미치는 영향은 비당뇨병군과 당뇨병군간에 차이를 보이지 않았다.
「공복시 혈당치」높은 경우에도 유용성 나타나
또 시험시작시의 「공복시 혈당치」 마다에 「비치사성 심근경색 또는 관동맥질환사」위험을 검토한 결과, 110mg/dL을 넘으면 상대위험이 1을 상회하는 것으로 밝혀졌다. 따라서 전체 4,159례를 시험시작시의 「공복시혈당치」가 110mg/dL 「이상」「미만」으로 나누고 프라바스타틴의 유용성을 검토했다. 또 「이상」군의 25%는 당뇨병으로 진단되지 않은 예였다.
시험시작시의 배경인자의 비교에서는 공복시 혈당치>110mg/dL에서는 역시 인슐린 저항성을 시사하는 소견이 나타났는데 LDL콜레스테롤 수치는 정상이었다.
공복시 혈당치>110mg/dL군에서 프라바스타틴 투여군에서는 「비치사성 심근경색 또는 관동맥질환사」위험이 플라세보투여군에 비해 22%감소했다. 증례수가 적어서 통계적으로 유의한 결과는 되지 않지만 『LDL콜레스테롤치가 정상이라도 인슐린 저항성례를 프라바스타틴으로 치료함으로써 예후는 개선된다』고 Howard교수는 말했다.
또 플라세보투여군에서 당뇨병의 유무별로 심혈관계 이벤트 발생률을 보면, 당뇨병군에서 이벤트 발생이 증가한다는 사실도 밝혀졌다(표).
Pravastatin의 유용성은
「지질저하작용」이외에도 관여할 가능성―항염증작용―
인슐린 저항성례에 대한 프라바스타틴의 「심혈관계 이벤트 감소효과」는 어떤 기전을 매개하는 것일까. 많은 기전을 고려할 수 있지만, Howard교수는 그 중에서 프라바스타틴의 「혈전경향 개선작용」과 「항염증작용」을 들었다.
앞서 나타난 것처럼 인슐린 저항성례에서는 「혈전경향」이 증가하는데, 프라바스타틴은 혈소판 혈전 형성을 억제하는 것으로 알려졌다. 고지혈증환자 16례가 2.5개월 프라바스타틴을 복용함으로써 혈소판혈전 형성은 대조의 정지혈증례와 동등한 수준까지 감소됐다(Circulation 1995;92:3172).
또 프라바스타틴은 염증 마커인 혈장C반응성 단백(CRP)농도를 감소시킨다는 사실이 CARE스터디에서도 밝혀졌다(Circulation. 1999;100:230). CARE스터디 참가례 중 472례에서 검토한 결과이다(그림2). 또 혈창CRP농도의 상승은 심혈관계질환발병의 예측인자로 생각되고 있다(Circulation 1999:100:96).
이처럼 Howard교수는 『Evidence Based』에서 인슐린 저항성례에 대한 프라바스타틴의 유용성을 소개하고 설명을 마쳤다.
산화스트레스에 의한 혈관내피기능장애
구마모토가령의학연구소 야스에 히로우미 소장
구마모토 가령의학연구소 야스에 히로후미 소장은 혈관내피기능의 장애에 산화스트레스가 크게 관여하고 있다고 말하고 산화스트레스를 증가시키는 위험인자의 관리가 중요하다고 설명했다.
나이따라 저하하는 혈관내피기능
일본에서의 심근경색 재발위험을 「증례·대조」연구에서 검토한 결과, 「고혈압」과 「흡연」이 매우 큰 위험이 되고 있음이 일본 후생성의 조사에서 밝혀졌다.
일반적으로 「가령」은 고혈압의 위험인자로 알려져 있지만 야스에 소장이 혈관내피기능에 가령이 미치는 영향을 검토한 결과, 가령에 동반하는 관동맥혈관내피기능이 저하하는 것으로 밝혀졌다. 혈관내피의존성 혈관확장물질인 아세틸콜린(ACh)을 동맥경화병변이 없다고 생각되는 증례의 관동맥내에 투여한 결과, 가령과 함께 혈관확장반응은 약해지고 일정 연령을 넘으면 수축반응이 나타나는 것이다.
흡연에 의한 혈관내피기능장애에 「산화스트레스」가 관여
또 고혈압에 이어 큰 위험인자인 「흡연」에 관해서도 흡연이 혈관내피기능을 장애하는데 여기에 산화스트레스가 관여하고 있다고 야스에 소장은 설명했다.
흡연자(17례)와 비흡연자(11례)의 관동맥내 ACh를 투여한 결과, 비흡연자에서는 혈관확장이 얻어지는 용량으로 흡연자에서는 수축이 관찰됐다.
흡연자에서의 이 혈관내피기능의 저하는 항산화제에 의해 회복된다. 상완동맥 허혈부하후의 반응성 충혈에 의한 혈관확장을 에코로 관찰한 결과, 흡연자에서는 비흡연자에 비해 혈관확장반응이 유의하게 감약하고 있었는데, 비타민C점적에 의해 비흡연자와 동등한 확장반응이 나타난 것이다.
상완동맥허혈부하 후의 반응성 충혈시 혈류의 증가에 따른 혈관확장은 내피의존성인 경우로 생각되지만 이 혈류의존성의 혈관확장반응과 관동맥내 ACh투여에 의한 혈관확장반응이 정 상관을 보인다는 사실도 그는 설명하고 있다. 「관동맥혈관내피기능은 비관혈적으로도 조사할 수 있다」(야스에 소장)는 것이다.
당대사이상례서도 산화스트레스에 의해 혈관내피기능 장애
그러면 모두에서 밝힌 후생성 자료에 의하면 「고혈압」「흡연」에 이은 심근경색 재발의 위험인자는 「당뇨병」으로 되어 있다. 야스에소장은 글루코스가 혈관내피기능을 장애하고 장애기전으로서 산화스트레스가 관여하고 있음을 밝혔다.
우선 당뇨병(56례), 내당능이상(50례), 건강성인(55례)에서, 관동맥내 ACh투여에 의한 관동맥 지름의 변화를 비교한 결과, 건강성인에서는 혈관확장을 초래하는 ACh농도로 당뇨병·내당능이상례에서 수축반응이 나타나고 혈관내피기능장애가 시사됐다.
이 내당능이상례에서의 혈관내피기능장애는 비타민C정주에 의해 경감되기 때문에 산화스트레스가 관여하고 있을 가능성이 있다. 또 포도당 부하시험례에서의 검토에서는 혈당치 상승에 의해 혈관내피기능이 장애되는 경우도 밝혀지고 있다. 또한 혈당치 상승시에는 과산화지질의 지표인 TBARS (thiobarbituric acid reactive substance:2-티오바비틀산 반응물질)이 증가하고 있으며 고혈당에 의해 산화스트레스가 발생한다고 생각된다.
멀티플·위험인자가 산화스트레스를 매개하여 혈관내피기능장애 가능성
당대사 이상례에서는 지질대사도 이상을 초래하고 있으며 그 결과, 내피기능이 장애되는 경우도 밝혀졌다.
당뇨병·내당능이상례에서는 혈청 렘넌트 리포단백이 증가하고 있으며 혈청 렘넌트농도와 Ach자극에 의한 혈관확장은 유의하게 반대의 상관관계를 보인다.
또 고렘넌트혈증례에 비타민E를 정주하고 상완동맥 내피의존성 확장반응을 검토하면 대조자와 마찬가지로 회복한다는 사실에서 렘넌트에 의한 혈관내피기능장애에도 산화스트레스가 관여하고 있다고 생각할 수 있다.
또 고혈압례에서는 상완동맥내피기능이 저하하고 있으며 동시에 TBARS생산이 증가하고 있다는 사실에서 고혈압례에서는 산화스트레스가 증가하고 있다고 생각할 수 있다.
마찬가지로 혈청 총콜레스테롤치가 높을수록 혈관내피기능은 장애된다. 이에 대해 프라바스타틴은 혈청 총콜레스테롤치를 저하시키는 동시에 혈관내피기능도 개선하는 것으로 밝혀졌다.
이처럼 혈관내피기능장애에는 산화스트레스의 관여가 강하게 시사되고 있어 야스에 소장은 동맥경화성 질환의 치료는 『산화스트레스를 증가시키는 위험인자를 모두 컨트롤해야 하며 생화습관의 개선이 매우 중요하다』고 말했다.