당뇨병 환자에서 미세혈관 및 대혈관 합병증이 발생할 위험은 약 2~4배 높다. 하지만 신속하고 적극적인 치료는 이러한 합병증과 질병의 진행을 막을 수 있다.

3-Month Results from Denmark within the Globally Prospective and Observational Study to Evaluate Insulin Detemir Treatment in Type 1 and Type 2 Diabetes: The PREDICTIVE™ Study

제 1·2형 당뇨병환자의 insulin detemir 치료효과 확인한 세계적, 전향적, 관찰연구 PREDICTIVE™ 스터디 내 덴마크 코호트의 3개월 결과

Introduction

당뇨병 환자에서 미세혈관 및 대혈관 합병증이 발생할 위험은 약 2~4배 높다. 하지만 신속하고 적극적인 치료는 이러한 합병증과 질병의 진행을 막을 수 있다.

다양한 흡수 프로파일을 갖고 있는 기존의 기저 인슐린은 혈당조절과 저혈당 간에 상충하는 관계를 보이지만 인슐린의 생리적 분비에 좀더 가까운 인슐린 유사제는 혈당 조절과 저혈당 효과 모두를 얻을 수 있도록 개발됐다.

PREDICTIVE™(Predictable Results and Experience in Diabetes through Intensification and Control to Target: An International Variability Evaluation) 임상시험 프로그램은 대규모 다국적, 공개 라벨, 전향적인 관찰 연구로서 실제 임상진료 환경에서 insulin detemir의 안전성과 유효성을 평가하는데 그 목적을 두고 있다.

이번에는 PREDICTIVE™ 임상시험의 일부인 덴마크내 insulin detemir 치료를 시작한 제 1·2형 당뇨병 환자의 12주간 추적관찰 자료를 소개해 본다.

Method

Patients and methods

이번 분석은 환자를 담당한 의사의 판단에 따라 임상시험에 등록돼 있고 기저 인슐린이 필요한 제 1형 또는 제 2형 당뇨병 (제1형 80.2%, 제 2형 19.8%) 환자 389명을 대상으로 했다.

환자는 덴마크 전역 28개 2차 치료기관에서 모집했다. 선정 및 제외 기준은 insulin detemir의 허가 사항과 일치했다. Insulin detemir를 투여하는 이유는 대부분 저혈당 감소와 혈당 조절을 개선시키기 위해서다. 평균 추적관찰 기간은 17.1주였으며 시작 용량, 투여 빈도 및 이후 용량 조절은 의사가 판단했다.

대다수의 제 1형 당뇨병 환자는 insulin detemir 시작 전 (84%)과 추적 관찰(87%)시에 basal bolus 인슐린 요법을 받았다.

제 2형 당뇨병 환자는 시험 전 주로 경구용 혈당강하제(OAD)+인슐린(33%) 및 basal bolus 인슐린요법(39%)을 받았다. 추적관찰 시점에 제 2형 당뇨병환자의 30%가 OAD+insulin detemir, 43%가 insulin detemir로 basal bolus 인슐린 요법, 10%가 기저 인슐린치료를 받고 있었다.

대다수 OAD 치료 당뇨병환자는 치료 전 (81%)과 추적 관찰 시점(85%)에 비구아나이드계 약물을 투여 받았으며, 설포닐우레아계 약물을 사용하는 환자의 비율은 줄어들었다 (22% 대 19%)

Assessment

1차 결과 변수는 주요 저혈당 에피소드를 포함한 중대한 이상반응(SADR)의 발생률. 2차 결과 변수는 총 및 야간 저혈당 발생률, 당화혈색소(HbA1C), 자가모니터한 평균 공복혈당치, 공복혈당치의 변동성, 체중변화였다.

Results

389명 환자 중 42명(11%)이 연락두절(31%), 이상반응 (24%), 기타 (40%), 누락(7%) 때문에 시험을 중단했다.

제 1형 당뇨병 환자에서 평균 HbA1C는 치료 전에 비해 추적관찰시 유의하게 감소됐으며(0.2% 감소, P= 0.0026), 체질량지수(BMI)가 23㎏/㎡ 이하인 환자는 감소 폭이 더욱 컸다(0.4%). 치료 전 HbA1C가 9.5% 초과한 환자에서 0.7% 감소됐다.

목표 HbA1C에 도달한 환자의 수는 치료 전 8.3%에서 치료 후 13.8%로 유의하게 늘어났다(P=0.013). 제 2형 당뇨병 환자에서는 5.1%에서 12.7%로 증가됐으나 통계적으로 유의하지 않았다(P=0.25). 제 1형 당뇨병 환자에서는 Insulin detemir 투여 후 자가모니터한 공복혈당치(-1.7mmol/L; P=0.0033)와 공복혈당 변동성(-0.6mmol/L; P=0.0472)이 유의하게 줄어들었다.

평균 체중은 치료 전에 비해 추적관찰시 줄어들었다. 즉 제 1형 당뇨병 환자에서는 0.6 kg(P=0.025), 제 2형 당뇨병 환자에서는 1.0kg(P=0.0361) 감소했다.

3명의 환자(0.8%)가 주요 저혈당을 포함해 4건의 중대한 이상반응(SADR)을 보고했다. 이밖에 5명의 환자가 SADR로 보고되지는 않았지만 주요 저혈당 에피소드를 경험했다.

총 19명 (5%)의 환자가 28건의 경증~중등도의 이상 반응(ADR)을 보고했다. 10명은 이상반응의 중증도 때문에 중도 탈락했다. 흔한 이상반응은 국소 부위의 반응이었다.
추적관찰시 전체 저혈당 에피소드는 제 1형 당뇨병 환자에서 37.4건/환자-년(patient-years) 감소됐으며 (p＜0.0001), 제 2형 당뇨병 환자에서는 17.7건/환자-년 감소됐다 (p＜0.0012).

야간 저혈당 에피소드의 평균 발생률은 제 1형 당뇨병 환자에서 17.7건/환자-년, 제 2형 당뇨병 환자에서는 7.8건/환자-년 감소됐다 (P=0.0020). 주요 저혈당 에피소드의 평균 발생률은 제 1형 당뇨병 환자에서 3.5건/환자-년 (p＜0.0001) 감소됐으며, 제 2형 당뇨병 환자에서는 1건도 보고되지 않았다 (P=0.125).

평균 인슐린 총 투여량은 제 1형 당뇨병 환자에서 치료 전과 추적 관찰 시점에 0.68IU/kg으로 안정적이었다. 제 2형 당뇨병 환자에서는 0.59 IU/kg에서 0.64 IU/kg로 증가했다.

기초 투여량은 제 1형 당뇨병 환자에서 0.03 IU/kg, 제 2형 당뇨병 환자에서는 0.04 IU/kg 만큼 증가한 반면 bolus 용량은 모두 -0,02IU/kg 감소됐다.

제 1형 당뇨병 환자에서 1일 치료비용은 치료 전에 43.29 크로네(약 6,500원)였으며, 추적관찰 시점에는 47.32(약 7천원)로 산출됐다.

예상 평균 수명(life expectancy)은 20.3년에서 20.6년으로 증가했으며, 질 보정 평균 수명 역시 6.3년에서 8.1년으로 증가했다. 평생 치료에 드는 총 비용은추적관찰 시점이 치료 전에 비해 더 낮았는데[약 535,000크로네(약 8천만원) 대 569,223크로네(약 8천5백만원)], 이는 주로 주요 저혈당 치료 비용이 줄어든데 따른 것이다.

Discussion

PREDICTIVE™ 임상시험 내 덴마크 코호트인 혈당이 제대로 조절되지 않는 제 1·2형 당뇨병 환자 389명을 대상으로 한 12주간 추적관찰한 이번 자료는 insulin detemir가 치료의 이익을 제공한다는 사실을 보여주었다.

Insulin detemir를 투여받은 제 1형 당뇨병 환자에서는 혈당조절이 개선된 반면 소수 제 2형 당뇨병 환자에서는 유의성없는 경향만을 보였다. ADR의 발생률은 4.8%로 낮게 보고됐으며 국소 부위 반응이 가장 흔한 증상이었다. 발생률은 임상적인 진료 환경에서 관찰된 것과 유사했다.

보건경제학적 평가에서는 insulin detemir 사용으로 인한 약물의 추가 비용이 저혈당 치료 비용의 감소로 인해 완전히 상쇄된 것으로 나타났다. 평균 잔존 수명과 질 보정 평균 잔존 수명의 증가는 insulin detemir 치료가 평생 환자의 삶의 질을 개선시킬 수 있음을 보여준다.

관찰 연구는 일상적인 임상진료에 자료를 제공한다는 점에서 중요하지만 한계가 있다. 대상 환자군의 이질성, 치료법과 혈당 목표의 표준화 부재, 대조군의 부재, 환자의 기억 및 일지에 근거한 안전성과 유효성 자료가 포함되기 때문이다.

그러나 이러한 다양한 환자군의 자료가 예측 가능한 혈당 조절과 낮은 저혈당 위험성과 체중증가가 없는 것으로 나타난 insulin detemir 임상시험 자료와 일치한다는 사실은 흥미롭다.

이는 임상시험에서 얻어진 결과가 덴마크에서는 일상 임상진료에서도 도달할 수 있음을 보여주는 것이다. 이번 분석에서는 기전이 밝혀지지 않았지만 제 1·2형 당뇨병 환자에서는 체중이 줄어든 것으로 보고됐는데, 이러한 효과는 환자의 순응도를 증가시켜 결과적으로 혈당 조절을 개선시킬 수 있도록 해 준다.

이 코호트에서 혈당 조절의 개선과 주요 저혈당의 발생률이 제 1형 당뇨병 환자에서는 줄어들었지만 제 2형 당뇨병 환자에서는 그렇지 못했는데, 그 원인은 등록된 제 2형 당뇨병 환자 수가 적었기 때문으로 보인다.

PREDICTIVE™ 임상시험의 덴마크 코호트 관찰 결과는 insulin detemir가 혈당 조절을 개선시키고 저혈당의 위험성이 적고 체중증가가 없다는 PREDICTIVE™ 임상시험의 전체 결과를 재입증하고 있다.

COMMENT

 유재명 한림대 강남성심병원 내분비내과 교수

인슐린사용 시 가장 중요한 부작용이면서 인슐린사용의 장애요인은 저혈당증과 체중증가이다.

본 PREDICTIVE™ 연구에 사용한 insulin detemir는 저혈당증이 적게 발생하고 체중증가가 없는 것으로 보고되어, 다른 인슐린보다 안전하게 사용할 수 있고 또한 환자의 순응도를 증가시켜 결과적으로 혈당조절을 개선시키는 것으로 나타났다.

우리나라에서도 아시아를 대표하여 현재 10,000명을 대상으로 PREDICTIVE™ 연구가 대규모로 다기관에서 진행되고 있는데, 본 논문과 같은 결과가 나올지 귀추가 주목된다.