미국임상분비내학회와 미국당뇨병학회의 엄격한 혈당조절 목표의 추천에도 불구하고 혈당조절 목표 (HbA1C<7%)에 도달한 제2형 당뇨병 환자의 비율은 National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1988-1994의 44.5%에서 NHANES 1999-2000에는 35.8%로 감소되었다.

Insulin detemir improves glycaemic control with less hypoglycaemia and no weight gain in patients with type 2 diabetes who were insulin naive or treated with NPH or insulin glargine: clinical practice experience from a German subgroup of the PREDICTIVE study

인슐린 투여경험 없거나 NPH 및 insulin glargine 치료받은 제2형 당뇨병환자에서 insulin detemir는 최소의 저혈당 위험과 체중증가없이 혈당조절 개선시킨다 - PREDICTIVE™ 스터디의 독일연구팀 임상진료경험

Introduction

미국임상분비내학회와 미국당뇨병학회의 엄격한 혈당조절 목표의 추천에도 불구하고 혈당조절 목표 (HbA1C<7%)에 도달한 제2형 당뇨병 환자의 비율은 National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1988-1994의 44.5%에서 NHANES 1999-2000에는 35.8%로 감소되었다.

혈당조절에 실패하는 원인은 경구용 당뇨병 치료제의 효과가 나타나지 않기 때문이지만 인슐린 치료의 지연도 일부 원인으로 지적되고 있다. ADA와 당뇨병연구유럽연합의 2006년 합의문은 생활개입과 메트폴민의 병용으로 HbA1C<7% 유지되지 않을 경우 기저 인슐린, 설포닐우레아계 약물 또는 글리타존을 추가하도록 권고하고 있다. 또한 OAD 단독으로 HbA1C를 7% 미만으로 낮출 수 없을 경우에는 처방에 기저 인슐린을 추가하는데 긍정적인 입장이다.

PREDICTIVE™ 스터디는 혈당 조절을 위해 insulin detemir로 약물을 교체한 당뇨병 환자를 대상으로 한 다기관, 오픈라벨 관찰 연구다. 이 스터디는 일상진료에서 insulin detemir 치료의 안전성과 유효성을 평가하는데 그 목적을 두고 있다.

이번 시리즈에서는 최근 종료된 PREDICTIVE™의 독일 코호트에서 OAD 단독, NPH 인슐린±OAD, insulin glargine±OAD 치료에서 insulin detemir±OAD 치료로 교체한 3개 그룹의 제2형 당뇨병 환자의 결과를 알아본다. 

Patients & Method

이 연구에서 환자의 등록은 치료를 담당한 의사를 통해 기저 인슐린을 보충해야 하는지에 따라 결정했으며, 치료계획서에 따를 가능성이 낮거나 insulin detemir로 치료 중인 환자, 그리고 이 약물에 과민성을 보인 환자는 제외시켰다.

인슐린 용량과 OAD의 용량은 담당 의사의 판단에 따랐다. PREDICTIVE™의 전체 독일 코호트는 10,276명(제1형 및 제2형 당뇨병 환자 각각 2,641명, 7,535명)이었으며, 이번 분석은 시험 전 OAD 단독 (n=1321) 또는 기저 인슐린±OAD[NPH 인슐린±OAD (n=251) 또는 insulin glargine± OAD (n=260)]를 투여받은 제2형 당뇨병 환자 그룹에 초점을 맞췄다. 

Study Design and Treatment

이 연구는 12주간 시행된 오픈라벨, 비-무작위 배정 관찰 연구였다. 시험목적은 임상 진료에서 insulin detemir의 안전성과 유효성에 대한 정보를 수집하는 것이었다. 첫번째 내원시 당뇨병의 유형, 지속시간, 투약내용, 과거 4주간 전체 (주간 대 야간), 주요 저혈당 이벤트 경험, 최근 HbA1C 결과, 지난 4주간 최근 공복시 혈당치(FBG)을 2~6건 수집하였다.

최종 내원했을 때 상기 항목에 대한 과거 4주간의 결과 외에도 심각한 이상반응(SADR), 이상반응(ADR)에 대한 정보를 수집하였다. 인슐린 및 OAD의 용량은 의사가 결정했다. 

Assessments

이 스터디의 1차 목적은 일상진료 환경 하에서 insulin detemir의 단기 안전성을 평가하는데 있었다. 1차 결과 변수는 주요 저혈당 이벤트를 포함한 SADR의 발생률이었고, 2차 결과 변수는 ADR의 발생 건수, 저혈당 이벤트수, 체중변화, HbA1C 변화, FBG의 변동성, 평균 FBG였다. 시험종료 시점에 인슐린 용량 및 주사 횟수도 분석하였다. 

Results

피험자군은 평균 62.3±10.6세였으며, 체질량지수(BMI)는 29.8±5.0㎏/㎡,유병기간은 7.3± 5.2년이었다. 기저상태의 평균 HbA1C와 FBG는 각각 8.31±1.29%, 176.5±43.2 mg/dl였다. 환자의 72%는 OAD 단독 그룹에 해당했으며, NPH 그룹과 insulin glargine 그룹은 각각 14%를 차지했다. NPH 인슐린과 insulin glargine을 투여받는 환자 중 각각 63%, 75%가 OAD도 함께 복용했다.

전체 독일 코호트의 평균 추적관찰 기간은 14.5주(0~74주)였다. 서브그룹에 속한 1,832명 중 11명이 시험을 중단하였다.

Safety among the Three Subgroups

독일 코호트의 3개 서브그룹에 속한 1,832명의 환자에서 3개월의 추적관찰 기간동안 SADR은 보고되지 않았다. Insulin detemir 치료 전 주요 저혈당 이벤트는 빈번하게 나타나지 않았으며, 1년에 환자 1명 당 0.1건의 주요 저혈당 이벤트가 보고되었다. Insulin detemir 치료기간 동안 주요 저혈당 이벤트는 보고되지 않았다.

Insulin detemir 치료 3개월 후 전체, 주간 및 야간 저혈당 이벤트는 각각 84%, 80%, 90% 감소되었다. 저혈당 사건을 경험한 환자의 비율도 감소했다(기저상태 7.2, 5.5 및 3.7%, 추적관찰 기간 2.0, 1.6 및 0.5%). 

Glycaemic Control

시험종료 시점에 평균 HbA1C는 기저 상태에 비해 1.1±0.03% 감소되었다 (p<0.0001).

모든 서브그룹에서 HbA1C가 감소됐으며 (과거 OAD 단독, NPH 인슐린 ± OAD 그룹 및 insulin glargine±OAD 투여 환자에서 각각 -1.29%, -0.60% 및 -0.59%; p<0.0001), 공복혈당(FBG)(-58.1, -29.1 및 -24.6mg/dl; p<0.0001) 그리고 FBG 변동성 (-8.2mg/dl, -5.7mg/dl; p<0.0001 그리고 -5.1mg/dl; p=0.0008)도 마찬가지로 감소되었다. 

Weight

서브그룹 전체에서 보았을 때 0.9 ± 0.1kg의 체중 감소가 관찰되었다 (p<0.0001). 

Insulin Dosing and OAD Regimen

대부분의 환자(79%)가 insulin detemir 1일 1회 요법을 투여받았다. Insulin detemir QD와 BID 요법을 받은 환자 사이에 성별, 나이, 체중, BMI 또는 당뇨병 유병 기간 사이에 뚜렷한 차이는 없었다.

NPH 인슐린 및 insulin glargine에서 약물을 교체한 환자의 경우 최종 방문 시점에서 insulin detemir의 평균 1일 용량은 시험 전 NPH인슐린 [27.2U(0.31U/kg) 대 25.3IU(0.29 IU/kg); p=0.0114]과 insulin glargine [27.1U (0.32 U/kg) 대 23.6 IU (0.27 IU/kg); p<0.0001] 용량 보다 약간 높았다.

OAD에서 교체한 환자의 경우 insulin detemir의 평균 용량은 18.8U(0.22U/kg)였다. 시험기간 종료 시점에 환자의 94%가 insulin detemir을 지속하였다. OAD 단독 요법에서 전환한 환자의 경우 OAD의 사용은 기저 상태 보다 감소된 경향을 보였다. 

Discussion

PREDICTIVE™ 스터디의 독일 코호트 서브그룹 분석에서 제시된 이번 결과는 이전 스터디의 핵심 관찰 결과를 일상적인 임상진료 상황에서도 지지할 수 있다는 사실을 확인시켜 주었다.

Insulin detemir를 OAD에 추가할 때 혈당 조절 개선은 예상됐지만 인슐린 투여 경험이 없는 환자에 기저 인슐린을 추가했을 때 체중 감소와 저혈당 빈도가 줄어들면서 그 만큼의 혈당 조절 개선(기저 상태에 비해 HbA1C 1.3%)을 보여준 스터디는 없었다.

COMMENT

 손현식 가톨릭의대 의정부성모병원 내분비내과 교수

제2형 당뇨병환자에서 혈당조절을 철저히 하면 고혈당과 관련된 당뇨병의 합병증을 효과적으로 예방시킬 수 있음은 주지의 사실이며 많은 연구 결과들은 HbA1C를 적어도 7% 미만으로 유지할 것을 권고 하고 있으나, 실제 임상에서 경구혈당강하제만으로 HbA1C를 7% 미만으로 유지하는 것은 쉽지 않으며, 초기 경구혈당강하제로 목표에 도달하지 못할 경우 미국당뇨병학회에서는 기저 인슐린 추가를 권고하고 있다.

그러나 저혈당과 체중의 증가는 인슐린 치료에 가장 큰 장애 요소가 되고 있다.  

본연구는 Levemir™(insulin detemir)를 기저인슐린으로 치료했을 경우 예상되는 저혈당과 체중증가를 관찰한 비교연구로서 기존의 인슐린들에 비해 저혈당의 빈도도 적었으며 체중의 증가도 관찰되지 않았다.

특히 인슐린 치료 시 혈당조절에 따른 체중증가가 Levemir™ 투여 후에는 관찰되지 않았는데 이는 인슐린 치료를 고려하고 있는 환자들에게 상당히 고무적이라 하겠다. PREDICTIVE™ study는 현재 우리나라에서도 진행되고 있는 연구인 만큼 본 연구에서와 같은 유사한 결과가 관찰된다면 기저인슐린으로서 Levemir?의 선택을 먼저 고려해봄직 하다 하겠다.