미국당뇨병학회(ADA)이 발표한 최근 학회 의견서(position statement)에 따르면 경구 혈당강하제(OAD)로 당화혈색소 목표치(HbA1C<7%)에 도달하지 못하는 제2형 당뇨병 환자에는 기저 인슐린 치료를 하도록 권장하고 있다. 이는 혈당조절 목표에 도달하지 못한 제2형 당뇨병 환자에서 인슐린의 조기 사용이 필요하다는 현재의 인식을 반영하는 것이다.

Improving glycemic control with insulin detemir using the 303 Algorithm in insulin naive patients with type 2 diabetes: a subgroup analysis of the US PREDICTIVE 303 study

인슐린투여경험 없는 제2형 당뇨병환자에서 303 알고리듬 이용한 insulin detemir 투여시 나타난 혈당조절 개선효과: US PREDICTIVE 303 스터디 서브그룹 분석

Introduction

미국당뇨병학회(ADA)이 발표한 최근 학회 의견서(position statement)에 따르면 경구 혈당강하제(OAD)로 당화혈색소 목표치(HbA1C<7%)에 도달하지 못하는 제2형 당뇨병 환자에는 기저 인슐린 치료를 하도록 권장하고 있다. 이는 혈당조절 목표에 도달하지 못한 제2형 당뇨병 환자에서 인슐린의 조기 사용이 필요하다는 현재의 인식을 반영하는 것이다.

EDIC(Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications)의 최근 자료에서도 초기 적극적인 치료는 미세혈관계 합병증 위험성을 감소시키는 효과 뿐만 아니라 혈당조절에 대한 ‘대사 기억(metabolic memory)’ 관점에서 장기간의 혈당 조절 효과가 오래 지속된다는 사실을 시사하고 있다.

PREDICTIVE 303 스터디는 insulin detemir의 용량을 제2형 당뇨병 환자가 직접 303 알고리듬으로 조절하는 경우와 의사가 조절하는 표준치료를 비교하여 유사한 혈당 조절을 가져오는지를 조사한 것이다.

PREDICTIVE 303 서브그룹 분석 결과는 인슐린을 투여 경험이 없고 OAD만 복용한 환자 가운데 1일 1회 insulin detemir 추가 요법을 시작한 환자들을 대상으로 조사했다.

Patients & Method

Study Digign & Patients

PREDICTIVE 303은 26주간 시행된 주로 1차 진료기관 1,000여곳 이상에서 5,604명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 오픈라벨, 무작위 배정 임상 시험이다.

대상 환자의 선정 기준은 신규 진단됐으나 인슐린 치료를 받지 않은 환자, OAD 치료에 추가로 인슐린 치료가 필요한 환자, OAD 또는 인슐린 치료를 변경해야 하는 환자, 그리고 insulin detemir가 필요로 하는 환자였다.

18세 이상, HbA1C≦12%, 체질량지수(BMI)≦45㎏/㎡인 환자가 포함됐으며, 다음과 같은 환자는 대상에서 제외시켰다. 즉 당 대사를 저해할 가능성이 있는 병용 약물을 변경할 가능성이 있거나 인슐린과 병용 요법할 경우 적응증이 없는 혈당강하제를 투여 받는 환자, 증식성 망막증 또는 황반증이 있거나 저혈당 인지장애 또는 재발성 주요 저혈당이 있는 환자, 임신, 수유, 중증 질환이 있는 환자다.

이 사후 서브그룹 분석 결과는 인슐린을 투여 경험이 없고 시험 전에 OAD만 복용한 환자의 자료만을 분석한 것이며 시험 전에 기저 인슐린 요법을 사용한 환자는 포함되지 않았다.

Treatment regimen

Insulin detemir의 초기 용량은 허가 사항에 근거해 의사가 결정했으며, 다른 혈당강하 치료의 추가나 중단 역시 의사가 판단하도록 했다. 초기 12주 동안에는 기저 인슐린의 용량만 조절했으며 마지막 14주 동안에는 다른 약물도 사용했다.

시험 기관은 303 알고리듬 그룹 또는 표준치료 그룹으로 무작위 나누었다. 303 알고리듬 그룹은 자가 측정하고 보정된 공복시 혈당치(FPG)에 따라 3일 간격으로 단순한 알고리듬에 근거하여 환자가 용량을 조절했다. 평균 FPG가 <80 mg/dL인 경우 3단위 감량, >110 mg/dL인 경우에는 3단위 증량, 그 중간은 용량을 변경하지 않았다. 표준치료 그룹은 insulin detemir의 용량을 의사가 조절하였다.

Assessment

유효성 결과 변수는 당화혈색소(HbA1C), 26주 치료 후 기저 상태로부터 변화된 HbA1C 수치였다. 통계 분석은 표준치료에 비해 303 알고리듬 치료의 비열등성을 입증하는 것이었으며, A1C에서의 비열등성 경계는 0.4%였다. 추가 유효성 변수는 FPG과 기저 상태로부터의 FPG변화였다.

안전성 평가 자료에는 이상반응, 저혈당 이벤트(주간, 야간, 주요 저혈당), 지질 프로파일과 당뇨병 환자의 심혈관 질환과 관련된 만성염증지표인 CRP가 포함되었다.

Results

전체 PREDICTIVE 303 스터디에서 insulin detemir을 투여받은 제2형 당뇨병 환자 5,604명 가운데 1,806명(32%)은 인슐린을 투여경험이 없고 시험 전 OAD만 복용해 이번 서브그룹 분석에 포함되었다. 이 중 1,532명(85%)이 시험을 완수했다.

Glycemic control

26주 후 HbA1C는 유의하게 감소했으며, 이는 303 알고리듬 그룹과 표준치료 그룹에서 유사하였다(각각 -1.1%와 -1.0%, 그룹 간 차이 p=0.0933).

또한 26주 후 HbA1C<7%에 도달한 환자의 비율 또한 그룹 간에 차이가 없었다. HbA1C가 감소하기 시작한 시기는 2개 그룹 모두 12주째였다. 303 알고리듬 그룹은 표준치료 그룹에 비해 FPG가 더 크게 감소되는 것으로 관찰되었다 [각각 -55.4(3.1mmol/L) 및 -44.5mg/dl(2.5 mmol/L), 그룹 간 차이 ­10.9 mg/dL (0.6mmol/L); p= 0.0001].

Safety

303 알고리듬 그룹과 표준치료 그룹에서 26주째에 나타난 저혈당 이벤트 발생(사건/환자/년) 가운데 전체 저혈당(각각 3.46 대 3.14, 그룹 간 차이 p=0.4606) 및 주간 저혈당 (2.44 대 2.50; 그룹 간 차이 p=0.6905) 이벤트 모두 유사하였다.

그러나 야간 저혈당 이벤트는 303 알고리듬 그룹이 표준치료 그룹에 비해 더 높은 발생률을 나타냈다 (1.02 대 0.65; 그룹 간 차이 p=0.0323). 2개 그룹 모두 기저 OAD 치료와 비교했을 때 전체, 주간 및 야간 저혈당의 발생률에 변화가 없었다. 모든 주요 저혈당 이벤트 발생률은 303 알고리듬 그룹과 표준치료 그룹 모두 유사하였다 (각각 0.08 및 0.03; 그룹 간 차이 p=0.2734).

또한 거의 모든 환자에서 OAD 치료에 비해 26주 후 주요 저혈당 이벤트 발생률이 감소되었다 (각각 0.06 대 0.33; 기저 상태와 비교 p = 0.0009).

Body weight

26주 후 체중 증가는 303 알고리듬 그룹의 환자에서 표준치료 그룹 환자 보다 더 크게 나타났다 (각각 1.1 kg 대 0.4 kg, 그룹 간 차이 0.6kg; p=0.0314).

Insulin detemir regimen and dose

303 알고리듬 그룹과 표준치료 그룹 환자의 각각 97.4%와 94.5%가 insulin detemir±OAD를 사용했으며, 각각 2.5%와 4.8%가 insulin detemir+ bolus insulin±OAD를 사용했다.

시험종료 시점에서 303 알고리듬 그룹과 표준치료 그룹 환자의 각각 95%와 92%가 insulin detemir 1일 1회 투여법을 사용했다. 26주 후에는 303 알고리듬 그룹이 표준치료 그룹 보다 insulin detemir의 1일 투여량이 더 높았다 (각각 0.59 units/kg 및 0.40 units/kg; p<0.0001).

Discussion

HbA1C 감소 효과면에서는 환자가 insulin detemir 용량을 직접 조절하는 것이 의사가 조절한 경우보다 열등하지 않았으며 또한 FPG의 감소효과도 더 컸다. 26주 후 insulin detemir 용량은 더 많이 증가된 것으로 나타났다.

이러한 적극적인 치료 때문에 야간 저혈당의 빈도가 증가하고 약간이지만 체중이 증가하는 현상이 나타난다고 할 수 있다. 치료에 대한 환자의 순응도가 혈당조절 개선과 관련이 있다는 사실은 잘 알려져 있다.

환자에게 단순한 용량조절 알고리듬으로 insulin detemir 용량을 조절할 수 있는 선택권을 제공하는 것은 인슐린 투여 시작과 조절에 대한 순응도를 개선시킬 수 있는 효과적이고 안전한 방법이다.

이 서브그룹 분석의 결과는 인슐린을 신규 투여하는 환자에게도 insulin detemir의 단순 용량 알고리듬을 효과적으로 시행하고 안전하게 당뇨병 조절을 개선시킬 수 있음을 보여준다.

COMMENT

 김동선 한양대 내분비내과 교수

인슐린 주사는 제1형 당뇨병에서는 물론이거니와 제2형 당뇨병 치료에서도 근간이 된다. 그러나 적극적인 인슐린 치료가 분명히 요구되는 환자에서도 인슐린 치료를 시작하는 그 타이밍은 실제 인슐린을 필요로 하는 시점보다 항상 늦어지는 경향이 있다.

이는 인슐린 주사를 처음 대하는데 따른 두려움과 번거러움 등의 장애가 환자, 보호자 뿐만 아니라 의료진에게서 조차 광범위하게 드리워져 있기 때문이다. 인슐린 주사를 처음 시작함에 있어서는 주사 바늘에 대한 원초적인 두려움과 함께 인슐린 주사가 갖는 저혈당의 위험이 항상 주요한 장애 요소가 된다.

실제 인슐린 치료 시에는 혈당 반응에 따라 인슐린 용량을 주기적으로 조절해야 하는데 저혈당과 인슐린 주사에 대한 막연한 두려움과 낯설음은 목표 혈당에 도달하게 하기 위한 적절한 인슐린 용량조절을 어렵게 한다.

이번에 미국에서 보고된 레버미어 인슐린의 PREDICTIVE 303 연구 결과는 환자가 목표 혈당에 도달할 때까지 스스로 용량을 조절해 가는 인슐린 투여 알고리듬을 제시한다. 303 알고리듬은 자가 혈당 측정을 하면서 공복 혈당 100 mg/dl을 목표로 3일 간격으로 단순한 알고리듬에 근거하여 환자가 용량을 조절하게 하는 것이다.

실제 평균 공복 혈당이 80 mg/dl 미만일 때에는 3단위를 감량하고, 110 mg/dl 이상일 때에는 3단위를 환자 스스로 증량하게 하고 그 중간은 용량을 변경하지 않게 하였다.

연구 결과 이 알고리듬을 사용하여 스스로 조절한 환자군은 의사가 직접 용량 변경을 지시하여 조절한 표준 치료 군에 비하여 혈당 조절 정도가 열등하지 않았다. 따라서 단순 자가용량 조절 알고리듬 치료법은 실제 외래에서 대부분의 환자에게 적용이 가능하여 환자 스스로가 질병을 좀 더 적극적으로 조절할 수 있게 해준다.

또한 레버미어는 혈당 변동성이 낮으므로 예기치 못한 저혈당 발생 위험도가 낮으며, 이는 1차 진료 기관에서의 혈당 조절을 좀 더 용이하게 할 것으로 기대된다.