Insulin detemir는 장시간 지속형 인슐린 유사제로 제 1형 및 제 2형 당뇨병 환자에서 기저 인슐린으로서 역할을 담당한다. 임상 시험에서는 NPH 인슐린에 비해 환자 내 혈당 변동성이 적고, 주간 및 야간 저혈당의 위험성이 낮은 것으로 나타났다. 체중 증가의 부작용도 적었다.

The usage of a simplified self-titration dosing guideline (303 Algorithm) for insulin detemir in patients with type 2 diabetes ?- results of the randomized, controlled PREDICTIVE™ 303 study

제 2형 당뇨병 환자에서 insulin detemir의 단순 자가용량조절 가이드라인(303 알고리듬)의 사용 - 무작위, 대조 PREDICTIVE™ 303 결과

Introduction

Insulin detemir는 장시간 지속형 인슐린 유사제로 제 1형 및 제 2형 당뇨병 환자에서 기저 인슐린으로서 역할을 담당한다. 임상 시험에서는 NPH 인슐린에 비해 환자 내 혈당 변동성이 적고, 주간 및 야간 저혈당의 위험성이 낮은 것으로 나타났다. 체중 증가의 부작용도 적었다.

인슐린 치료시 혈당 조절을 개선시키기 위해서는 혈당 반응에 따라 용량을 주기적으로 조절해야 한다. 인슐린 용량 조절은 단순화된 인슐린 투여 알고리듬에 근거하여 환자가 직접 시행할 수 있다.

환자가 인슐린 용량을 자가 조절하도록 교육시키고 허용토록 하는 것은 실제 환경에서 혈당 조절 개선을 더 쉽게 할 수 있다는 장점을 제공한다.

이 임상 시험은 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 실제 임상 진료 환경에서 다음의 2개의 치료 방법을 이용하여 insulin detemir의 유효성과 안전성을 평가하는데 목적을 두고 있다. 2개 치료법이란 첫째 환자에 의한 단순 자가 용량 조절 가이드라인과 둘째 의사의 진료에 의한 표준 치료를 말한다.

Patients & Method

이 임상 시험은 미국 내 약 1,000곳의 1차 진료소에 치료받는 제 2형 당뇨병 환자 5,604명을 대상으로 다기관, 오픈 라벨, 무작위 배정 방식으로 26주간 진행됐다.
Insulin detemir는 다른 혈당 강하제에 추가하거나 다른 기저 인슐린을 대체하는 방법으로 1일 1회 투여하는 방식으로 시작했다.

대상 자격은 18세 이상, HbA1C≤ 12%, 체질량 지수[BMI]≤45㎏/㎡인 제 2형 당뇨병 환자. 그리고 다음과 같은 기준에서 이익이 예상되는 환자를 선별했다. 그 기준은 처음부터 insulin detemir를 시작하거나 다른 혈당 강하제에 insulin detemir의 추가하거나 다른 혈당 강하제에서 insulin detemir로의 변경 또는 insulin detemir를 지속투여한 경우다.

다음과 같은 환자는 대상에서 제외시켰다. 즉 당 대사를 저해할 가능성이 있는 병용 약물을 변경할 가능성이 있거나 인슐린과 병용 요법할 경우 적응증이 없는 혈당강하제를 투여 받는 환자, 증식성 망막증 또는 황반증이 있거나 저혈당 인지장애 또는 재발성 주요 저혈당이 있는 환자, 임신, 수유, 중증 질환이 있는 환자다.

시험 기관은 303 알고리듬 그룹 또는 표준 치료그룹으로 무작위 나누었다. 303 알고리듬 그룹은 자가 측정하고 보정된 공복시 혈당치(FPG)에 따라 3일 간격으로 단순한 알고리듬에 근거하여 환자가 용량을 조절했다.

평균 FPG가 <80 mg/dL인 경우 3단위 감량, >110 mg/dL인 경우에는 3단위 증량, 그 중간은 용량을 변경하지 않았다. 표준치료 그룹은 insulin detemir의 용량을 의사가 조절하였다.

유효성 결과 변수는 당화혈색소(HbA1C), 26주 치료 후 기저 상태로부터의 HbA1C 변화 정도였다. 통계 분석은 표준치료에 비해 303 알고리듬 치료의 비열등성을 입증하는 것이었으며, A1C에서의 비열등성 경계는 0.4%였다. 추가 유효성 변수는 FPG과 기저 상태로부터의 FPG변화, 기저 상태 A1C에 따라 층별화시킨 A1C의 변화, insulin detemir 용량 및 체중 변화였다.

안전성 평가 자료에는 이상 반응, 저혈당 이벤트(주간, 야간, 주요 저혈당), 당뇨병 환자에서 심혈관 질병과 관련이 있는 만성 염증 지표인 CRP가 포함되었다.

Results

Demographics and Baseline Characteristics

무작위 배정된 제 2형 당뇨병 환자 총 5,619명 가운데 5,604명이 insulin detemir를 투여받았으며(안전성 분석 대상군), 4,937명의 피험자가 유효성 분석에 포함되었다. 기저 상태에서 HbA1C는 8.5%, FPG는 176mg/dl (9.8 mmol/l) 였으며, HbA1C가 <7%인 환자는 13.3%에 불과해 전반적인 혈당 조절이 최적의 상태는 아니었다.

Glycaemic Control

Insulin detemir 치료 후 26주째 평균 HbA1C는 303 알고리듬 그룹에서는 8.5%에서 7.9%로, 표준치료 그룹에서는 8.5%에서 8.0%로 감소되었다(HbA1C 감소에서 나타난 그룹 간 차이 p=0.0106). 미국당뇨병학회(ADA)가 추천한 HbA1C 목표치 <7%에 도달한 환자 비율은 303 알고리듬 그룹의 경우 13.5%에서 24.4%로, 표준치료 그룹의 경우 13.2%에서 22.7%로 증가되었다 (그룹 간 차이, p=0.206).

평균 FPG 수치는 303 알고리듬 그룹의 경우 기저 상태 175mg/dL(9.7mmol/l)에서 141mg/dl(7.8mmol/l)로, 표준치료 그룹의 경우 174 mg/dl(9.7mmol/l)에서 152mg/dl(8.4 mmol/l)으로 줄어들었다 (그룹 간 FPG 감소 차이 p<0.0001).

시험군을 기저 상태의 HbA1C치에 따라 HbA1C<9%와 ≥9%로 층별화시키자 HbA1C가 낮은 그룹에서는 2개 그룹 모두 기저 상태 7.6%에서 26주째 7.5%로 감소됐다. 반면 HbA1C가 높았던 그룹에서는 303 알고리듬 그룹의 경우 10.3%에서 8.8%로, 표준치료 그룹의 경우 10.3%에서 9.0%로 매우 크게 감소됐다.

과거 인슐린 치료를 받지 않은 약 1/3 환자의 경우 HbA1C 감소가 전체 환자 군에 비해 더 크게 나타났다.

Hypoglycaemic Events and hs-CRP

26주째 전체 저혈당 이벤트 발생률(사건/환자/년)은 303 알고리듬 그룹의 경우 기저 상태 9.05에서 26주째 6.44로(p=0.0039), 표준치료 그룹의 경우 9.53에서 4.95로 통계적으로 유의하게 감소되었다(p<0.0001). 26주째 주요 저혈당 이벤트 발생률은 303 알고리듬 그룹의 경우 기저 상태 0.93에서 0.26으로 감소됐으며, 표준치료 그룹은 0.90에서 0.20으로 감소되었다.

26주째에는 표준치료 그룹이 303 알고리듬 그룹에 비해 주간 및 야간 저혈당 이벤트가 유의하게 적었다. 기저 상태로부터 저혈당 발생률의 감소는 주간 저혈당에서 유의했지만 야간 저혈당은 그렇지 않았다. 2개 치료 그룹 모두 기저 상태로부터의 hs-CRP 수치에 변화를 보이지 않았다.

Body Weight

2개 그룹 모두 26주째 유의한 체중 증가를 보이지 않았다 (303 알고리듬 그룹 +0.1kg 이하, 표준치료 그룹 -0.2 kg, 그룹 간 차이 p = 0.0676). 과거에 인슐린 치료를 받은 적이 없는 피험자는 전체 환자군에 비해서 체중이 약간 증가하였다(303 알고리듬 그룹과 표준치료 그룹 각각 +1.1kg과 +0.4 kg, 그룹 간 차이 p=0.0314).

기저 상태 HbA1c<9%인 환자는 체중 감소가 최소였던 반면, 기저 상태 HbA1C≥9%인 환자는 체중증가가 나타났다.

용법 및 용량

시험종료때까지 303 알고리듬 그룹 환자의 91%, 표준치료 그룹 환자의 85%가 1일 1회 insulin detemir 요법을 받았다. 투여 첫날 303 알고리듬 그룹 환자와 표준치료 그룹 환자의 평균 1일 insulin detemir 용량은 각각 0.32U/kg, 0.34U/kg 이었으며, 제 26주째에는 각각 0.68U/kg과 0.53U/kg 이었다.

Discussion

이 연구 결과에 따르면 303 알고리듬 그룹이 표준치료 그룹에 비해 더 낮은 FPG 농도에 도달했으며 저혈당 발생률은 더 높았다. 이는 자가조절 그룹에서 잦은(3일 간격) 용량 조절 스케줄과 더 높은 인슐린 용량을 사용했기 때문으로 추정된다.

시험종료 시점에 평균 FPG와 A1C 수치 및 HbA1C<7%에 도달한 환자의 비율은 여전히 최적 상태는 아니었다. 최적의 혈당 조절에 도달하지 못한 주요 원인은 이 임상 시험이 treat-to-target 시험으로 설계되지 않아 용량 조절이 강화되지 않았기 때문으로 보인다.

임상시험 기간 동안 표준치료 그룹 환자가 자가조절 그룹에 비해서 저혈당 사건을 덜 경험했는데, 이는 더 낮은 insulin detemir 용량과 도달한 혈당조절 수치 (FPG)가 약간 더 높기 때문일 수 있다. 체중 변화에 미치는 영향은 insulin detemir의 경우 미미했다.

결론적으로 303 알고리듬 그룹에 속한 환자는 표준 치료 그룹과 유사한 혈당 조절에 도달했으며, 저혈당 발생률이 더 높았다고 할 수 있다. 따라서 Insulin detemir의 단순 자가용량 조절 알고리듬은 환자가 질병을 더 적극적으로 조절할 수 있게 해주며, 1차 진료 의사 감독 하에서는 혈당 조절을 더욱 강화시킬 수 있게 해준다.

COMMENT

 정춘희 연세원주의대 원주기독병원 내분비내과 교수

미국에서 26주간 진행된 Levemir 임상 연구로 인슐린 초기치료 환자에서 3일마다 인슐린 용량을 혈당치에 따라 조정한 군(303 알고리즘군)과 표준치료를 한 군을 비교하였습니다.

공복혈당이 303 알고리즘군에서 표준치료군에 비해 더 감소하였음을 보여주고 있고 두 군 모두에서 당화 혈색소의 감소가 있었으며 대부분의 환자가 연구 종료 시까지 Levemir 하루 한차례 주사로 치료하고 있어 환자 순응도가 매우 높음을 보여 주고 있습니다.