제 2형 당뇨병 환자에서의 질병 진행은 점차적인 췌장 베타 세포 기능 부전과 직접 관련이 있다. 따라서 인슐린 요법은 제 2형 당뇨병 환자 치료에서 핵심적인 단계이지만 이들 환자에서 적절한 인슐린 유형과 투여법을 결정하는 가이드라인은 거의 없다.

Transferring to insulin detemir from NPH insulin or insulin glargine in type 2 diabetes patients on basal-only therapy with oral antidiabetic drugs improves glycaemic control and reduces weight gain and risk of hypoglycaemia: 14-week follow-up data from PREDICTIVE™ (Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008, 75-81)

경구용 혈당강하제와 기저 인슐린을 병용투여하는 제 2형 당뇨병환자에서 NPH 인슐린 또는 insulin glargine에서 insulin detemir로의 전환은 혈당조절 개선 및 체중증가, 저혈당 위험 줄여준다: PREDICTIVE™의 추적 관찰 14주자료

Introduction

제 2형 당뇨병 환자에서의 질병 진행은 점차적인 췌장 베타 세포 기능 부전과 직접 관련이 있다. 따라서 인슐린 요법은 제 2형 당뇨병 환자 치료에서 핵심적인 단계이지만 이들 환자에서 적절한 인슐린 유형과 투여법을 결정하는 가이드라인은 거의 없다.

흔히 채택되는 간단한 치료법은 경구용 혈당강하제(OAD)와 병용하여 기저 인슐린을 사용하는 것이다. 제 2형 당뇨병 환자에서 인슐린 분비 촉진제는 식후 혈당을 감소시키는 반면, 기저(basal) 인슐린은 공복 혈당 상승의 주요 원인이 되는 간 글루코오즈 생성을 억제한다.

인슐린 요법에 있어서 핵심 고려 사항은 효과 뿐 아니라 저혈당의 위험성과 체중 증가가 있다. 특히 체중 증가는 진단 당시 과체중이거나 비만인 제 2형 당뇨병 환자에서는 특히 문제가 된다.

제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 무작위배정 대조 임상 시험에서는 장시간 지속형 인슐린 유사체(basal bolus 치료의 조성으로 또는 기존의 OAD 치료에 추가로) 치료가 혈당 조절을 개선시키면서 저혈당의 위험성을 유의하게 감소시켰으며, NPH 인슐린 또는 insulin glargine에 비해서 체중 증가가 더 적었음을 보여주었다.

다국가, 다기관, 공개 라벨 관찰 연구인 PREDICTIVE™ (Predictable Results and Experience in Diabetes through Intensification and Control to Target: an International Variability Evaluation)은 일상적인 임상 진료의 한 부분으로 다양한 환자군에서의 insulin detemir의 안전성과 유효성을 평가하는 것을 목적으로 한다.

여기에서는 과거에 OAD와 병용하여 기저 인슐린 - NPH 인슐린 (NPH 그룹) 또는 insulin glargine (glargine 그룹)의 기저 인슐린을 받은 제 2형 당뇨병 환자의 분석 결과를 제시할 것이다. 동일한 주사 횟수와 OAD 요법을 유지하면서 insulin detemir로의 전환 요법에 대해서 유효성과 안전성, 특이 저혈당과 체중 변화의 발생률의 관점에서 어떠한 임상적인 유익성을 제공하는가를 평가할 것이다.

Materials and Methods

Study design

PREDICTIVE™는 다국가 공개 라벨, 전향적인 관찰 연구이다. 시험 목적은 당뇨병 환자에서 12주, 26주 또는 52주 동안 insulin detemir 치료의 안전성과 유효성을 평가하는 것이다. 여기에서는 11개국 유럽 코호트 자료의 14주간 자료를 보고할 것이다.

Patient population

유럽 코호트는 20,531명의 당뇨병 환자가 참여했다. 이중 12981명은 제 2형 당뇨병 환자였다. 3986명이 기저 상태에 인슐린과 OAD 치료를 받았으며, 이들 중 OAD와 NPH 인슐린 또는 insulin glargine 1회 또는 2회 기저(basal) 인슐린 주사를 받았던 293명은 동일 OAD 요법과 동일 인슐린 주사 횟수를 유지하면서 insuline detemir로 전환하였다. 본 글의 하위 그룹 분석에는 이들 환자가 포함되었다.

Treatment regimen

인슐린 시작 용량, 변경, 투여 빈도, 투여법 및 중단의 결정은 의사의 판단에 의해서 이루어졌다. 환자들은 평균 14.4주간 추적 관찰을 받았다.

Primary and secondary endpoint

일차 결과 변수는 주요 저혈당 에피소드를 포함한 중대한 이상 반응(SADR)이었으며, 이차 결과 변수는 총 저혈당 및 야간 저혈당 발생률, 당화혈색소(HbA1C), 자가 모니터링한 공복 혈당, 환자 내 공복 혈당 변동성, 체중 변화였다.

Results

SADR 및 SADRs and hypoglycaemia

연구 결과 제 2형 당뇨병 환자 하위 그룹에서 보고된 SADR은 없었다. 추척 관찰 전 4주 동안 NPH 인슐린을 투여 받는 환자에서 한 건의 주요 저혈당 에피소드가 보고되었다.

NPH 그룹에서, Insulin detemir 치료로의 전환 후 11.7건에서 3.0건/환자-년으로 총 저혈당 발생률이 유의하게 감소되었다 (4주 기간에 0.9-0.2 건의 에피소드, p<0.0001)

야간 저혈당 또한 5.5건/환자-년 만큼 감소하였다 (4주 기간에 0.4건 에피소드, p<0.0001). 추적 관찰 방문 전 마지막 4주에 보고된 주요 저혈당 에피소드는 0.07건/환자-년 (4주 기간에 0.01건의 에피소드)인 데 비해 시험 시작 전 4주 동안에는 0.78건/환자-년(4주 기간에 0.06건의 에피소드)이었다.

Insulin glargine 그룹에서는 insulin detemir 치료 후 총 저혈당의 발생률은 4.3건에서 0.8건/환자-년으로 감소되었다(4주에 0.33 - 0.1건 에피소드, p<0.01). 야간 저혈당은 1.2건/환자-년 만큼 감소되었다 (4주에 0.1건 에피소드, p<0.05).

추적 관찰 방문 4주 전에 보고된 주요 저혈당 에피소드는 없었으며, 시험 시작 전에는 0.26 건/환자-년 (0.02건 에피소드/ 4주)이었다.

Glycaemic control and insulin dose

NPH 그룹과 glargine 그룹 모두에서 Insulin detemir 치료 후 혈당 조절의 유의한 개선이 관찰되었다. NPH 그룹에서 평균 HbA1C는 0.2% (p<0.05), 공복 혈당은 1.0 mmol/l (18.0 mg/dl) (p<0.0001), 공복 혈당 변동성은 0.4 mmol/l (7.2 mg/dl), (p< 0.001) 감소되었다.

Glargine 그룹에서, 평균 HbA1C는 0.6% (p<0.0001) 공복 혈당은 1.4 mmol/l (25.2 mg/dl) (p<0.0001), 공복 혈당 변동성은 0.3 mmol/l (5.4 mg/dl), (p<0.01) 감소되었다.

추적 관찰 시점에 대부분의 환자들은 insulin detemir를 1일 1회 투여 받았다(NPH와 glargine 그룹 각각 74.3%와 93.2%). 추적 관찰 시점에 NPH와 glargine 그룹 모두 평균 기저 인슐린 투여량은 증가되었다 (각각, 0.07 IU/kg 및 0.05 IU/kg).

Body weight

Insulin detemir 치료 후 평균 체중은 NPH 그룹에서 0.7kg (p<0.01), glargine 그룹에서 0.5 kg 감소되었다 (p<0.05).

Discussion

여기에 보고된 하위 그룹 환자는 기저 상태에 기저 인슐린 사용에도 불구하고 중등도의 빈도로 저혈당이 발생하였다. 이러한 사실이 insulin detemir를 시작하는 핵심 이유였으며, 체중 조절이 또 다른 이유였다.

본 연구 결과는 경구 혈당강하제와 병용한 기저 인슐린으로 치료 받고 NPH 인슐린 또는 insulin glargine 에서 insulin detemir로 전환하는 것이 약간의 인슐린 용량이 증량될 수 있으나 혈당 조절은 개선되었음 (HbA1C 0.6% 감소)을 보여주었다.

본 임상 시험의 HbA1C 자료는 상당한 변동성을 보였는데 이는 분석 내 및 분석간, 환자간 차이로 인한 것이다. PREDICTIVE 임상 시험에서 HbA1C 전체 변동성의 정도는 UKPDS와 같은 더 대규모 임상 시험에서 기술된 것과 유사하다.

본 연구 결과는 insulin detemir로의 전환이 혈당 조절 뿐 아니라 총, 야간 저혈당 위험성 감소와 통계적으로 유의한 체중 감소를 나타냄을 보여주었다. 이는 제 2형 당뇨병 환자에서 더 낮은 부작용 발현율로 적극적인 인슐린 용량 조절이 가능하다는 것을 시사한다. 본 관찰 연구의 결과는 임상 시험의 결과를 지지하며, insulin detemir의 장점이 임상 진료에서 나타날 수 있다는 것을 제시한다.

COMMENT

 박이병 가천의대 중앙길병원 내분비내과 교수

인슐린 치료는 당뇨병 치료에 있어 가장 확실하며 정확한 치료법이다.

그럼에도 불구하고 대부분의 당뇨환자들은 경구약제를 선호하고 있으며 당뇨환자의 10~20% 정도만이 인슐린을 단독으로 사용하거나 경구약제와 병합하여 사용하고 있다.

인슐린 사용 방법이 번거롭고 어려운 것이 주요 원인이지만 의학적으로 문제되는 것은 저혈당과 체중증가이다. 인슐린 치료가 혈당 조절에는 많은 도움을 주지만 저혈당이 빈번해지면서 인슐린에 대한 공포감을 유발하고, 체중이 증가하여 비만도를 증가시키며 인슐린 저항성을 악화시켜 결국은 2형 당뇨병의 예후를 악화시키는 요인이 될 수 있다.

그러므로 인슐린 치료를 계속해야 하는 환자들에게는 저혈당에 대한 철저한 사전 교육과 체중 조절을 위한 다양한 방법들이 소개되고 유도되어야 한다.

이번에 보도된 detemir 연구에서는 기존의 인슐린 단점을 어느 정도 해결해주는 것으로 보인다. NPH, glargine 단독 혹은 경구약제와 병합하여 사용되고 있는 환자에서 detemir로 교체한 경우, 하루 1번 주사로 혈당조절이 개선되었으며, 저혈당 빈도가 줄어들고 체중감소를 유도하였다.

이러한 결과는 연구기간이 14주에 불과하여 장기간의 임상결과는 확인할 수 없지만 다른 인슐린 제제에 비해 다소 우월할 것으로 기대된다.