ONTARGET 연구의 임상적 의미
하종원 연세의대 심장내과 교수ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) 연구는 안지오텐신 II 수용체 길항제 (ARB)인 telmisartan과 ACE inhibitor인 ramipril을 단독 혹은 병용투여 하였을 때 뇌졸중, 심근경색 및 심혈관 사망에 대한 예방효과를 비교 분석하기 위한 연구이다.
ONTARGET 연구는 한국이 최초로 참여하는 세계적인 대규모 임상이라는 점에서도 많은 관심과 주목을 받은바 있다.
ONTARGET 연구는 두 개의 중요한 임상적인 의문에 대한 해답을 얻기 위해 디자인 되었다. 첫째, 기침이나 혈관부종 등의 부작용 때문에 ACE inhibitor에 적응하지 못하는 약 20~30% 환자들에서 ACE inhibitor인 ramipril의 대안으로 ARB인 telmisartan이 효과적일 것인가?
둘째, 두 약제의 조합에 의한 보다 철저한 renin-angiotensin system의 차단이 심혈관질환의 위험 예방에 추가적인 효과가 있을 것인가 하는 것이다.
결론적으로 이야기 하자면 연구 결과 telmisartan은 고위험군 환자에서 심혈관 사고의 감소 효과가 ramipril에 비해 열등하지 않았으며 두 약제의 병용 투여는 효과에 비해 부작용을 증가시킨다라는 사실을 보여 주었다.
즉, 심혈관질환의 고위험군에서 두 가지 약제가 자유롭게 선택될 수 있으나 이들 환자에서 두 가지 약제의 병용 투여는 부작용을 고려하여 신중을 기해야 한다는 사실을 알려 주었다고 생각된다.
ONTARGET 대상자들은 연구 시작 당시 당뇨나 혈관질환을 가지고 있었지만 심부전은 없는 환자들이었다. 대상 환자들은 무작위로 이중 맹검에 의해서 ramipril군(10mg/일)과 telmisartan (80mg/일)군 그리고 두 약제 병용 투여 군으로 나뉘었다.
ONTARGET 연구의 primary endpoint는 심혈관계 사망, 뇌졸중, 심근경색 및 심부전에 의한 입원이었으며 56개월간의 평균 추적 기간 동안 이러한 endpoint는 ramipril군에서 16.5%, telmisartan군에서 16.7%, 병용 투여 군에서 16.3%가 발생하였다.
이와 같은 결과는 병용 투여 군에서 더 좋은 결과가 나올 것으로 기대하였던 연구자들의 예측과 다른 결과였다. 특히 병용 투여 군에서 신기능 이상, 저혈압 및 설사 등이 유의하게 높은 비율로 발생하였고 치료 중단의 상대적 위험도가 약 20% 이상 높았다.
또한 telmisartan은 ramipril보다 조금 더 순응도가 높았으며 이와 같은 결과는 임상의사들이 임상에서 피부로 느끼는 것과 유사한 결과였으나 연구 디자인상에서 ONTARGET 연구는 이미 ACE inhibitor에 순응도가 떨어져 있는 환자들이 연구에서 제외된 점을 감안하여야 할 것으로 생각되며 연구에서 제외된 환자들은 TRANSCEND (the Telmisartan Randomized Assessment Study in Ace-Intolerant Subjects With Cardiovascular Disease)에 참가하였으며 결과는 금년 유럽 심장학회에서 발표될 것으로 예상된다.
ONTARGET 연구 결과 발표 후 생각해 볼 수 있는 몇 가지 질문점으로는 첫째, ONTARGET 연구에서 병용군에서 투여된 ramipril과 temisartan의 용량은 각각 약제에서 고용량에 준한다고 생각된다.
따라서 두가지 약제의 고용량 병용투여가 효과 상승 보다는 더 많은 부작용을 초래하였다면 자연스럽게 가질 수 있는 질문이 두가지 약제를 고용량이 아닌 저용량을 병용 투여하였다면 어떤 결과가 나왔을 까 하는 점이다.
둘째, 이제까지 여러 고혈압 환자에서의 임상 연구 결과 확실하게 알려져 있는 점은 약제의 종류와 관계 없이 효과적인 혈압 강하가 심혈관계 질환의 발생 및 위험을 줄 일 수 있다라는 사실이다.
ONTARGET 연구에서 병용 투여군에서 더 많은 혈압 강하를 보였음에도 불구하고 심혈관계 위험의 감소에는 더 효과적이지 못하였다는 사실은 향후 좀 더 면밀한 검토와 해석이 필요한 부분이라 생각된다.
셋째, ONTARGET 연구에서 병용 투여가 효과 보다는 많은 부작용이 초래 되었으나 연구의 대상군이 아닌 다른 상황 (심부전 혹은 심한 단백뇨를 가진 만성 신질환 환자들)에까지 확대 해석하는 것은 문제가 있다고 생각된다.
그 이유로 심부전 환자를 대상으로 시행된 두 개의 큰 연구 [Candesartan in Heart Failure, Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM trial) and the Valsartan Heart Failure Trial (ValHeft trial)]에서는 심부전 환자에서 ACE inhibitor/ARB의 병용투여가 임상적으로 효과가 있었으며 또한 비당뇨성 신가능 장애 환자에서 두 약제의 병용 투여가 임상적 효과가 있었다는 연구 결과들이 보고된 바 있기 때문이다.
마지막으로 심부전 환자에서 치료 지침을 참고하면 대규모 연구 결과 ACE inhibitor에 비해 ARB가 우월하다는 연구 결과가 아직 없으며 가격적으로 저렴하다는 점등을 고려하여 치료에 있어 ACE inhibitor가 우선적으로 고려되며 만약 환자가 ACE inhibitor에 intolerant한 경우 ARB를 효과적인 차선책으로 택하도록 권고하고 있다.
따라서 ONTARGET 연구 결과로 미루어 고위험군의 환자에서 환자의 순응도가 중요한 사안으로 생각 될 경우 열등하지 않은 효과를 가진 ARB인 telmisartan을 선택할 수 있으나 심부전에서의 경우를 참조한다면 일반적인 권고는 ACE inhibitor를 우선적으로 고려하나 intolerant한 경우 유사한 효과를 보인 ARB를 선택하도록 하는 것이 바람직한 방향으로 생각된다.
