심혈관질환에서의 스타틴 효과

최근 CORONA(COntrolled ROsuvastatin MultiNAtional Study in Heart Failure) 연구가 발표되면서 스타틴의 새로운 효과가 입증됐다.

이번 연구는 새로운 영역에 대한 스타틴의 기능을 확인함과 동시에 향후 장기간의 연구를 통해 긍정적인 연구결과를 가져오는 디딤돌 역할이라는 주장도 나오고 있다.

또한 스타틴 약물을 직접 비교하는 SATURN 연구가 얼마전 시작되면서 향후 스타틴에 대한 또다른 임상결과가 나올 것으로 예상되고 있어 관심이 모아지고 있다.

이번에는 이상지혈증환자의 죽상동맥경화 퇴행에 미치는 스타틴의 효과와 CORONA 연구가 전달하는 의미를 재조명해 본다.

Role of statin in CV continuum
심혈관질환에서의 스타틴 효과

 좌장: 장양수 연세의대 순환기내과 교수

 패널:  김병극 국민건강보험공단 일산병원 순환기내과 교수

  이병권 인제의대상계백병원 순환기내과 교수

  홍범기  연세의대 순환기내과 교수

  최동훈  연세의대 순환기내과 교수

-Regression or progression of atherosclerosis;Review of ASTEROID & METEOR-
이상지혈증환자의 죽상동맥경화증 진행속도 늦춘다


국민건강보험공단 일산병원 순환기내과 김병극 교수

혈관조영술보다 IVUS로 평가해야

혈관조영술(angiography)은 혈관 내부의 죽종을 정확히 평가하지 못하는 반면 IVUS(intravascular ultrasound, 혈관내 초음파) 검사는 혈관 내부의 상황을 정확하게 보여준다. 동일한 관강(lumen)을 IVUS와 혈관조영술로 관찰했을 경우 혈관 내부의 상황이 전혀 다르게 나타나는 것도 이 때문이다. 따라서 최근에는 죽상동맥경화증의 상태를 평가하는데는 IVUS가 많이 사용되고 있다.

죽종 퇴행 증거를 정확히 증명하지 못했던 과거와는 달리 최근들어 스타틴 관련 임상시험이 나오면서 고용량 스타틴이 죽종을 퇴행시킬 수 있는 것으로 나타났다. 이를 입증한 것이 바로 ASTEROID(A Study To Evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular Ultrasound-Derived Coronary Atheroma Burden) 연구다.

ASTEROID 연구의 1차 목적은 rosuvastatin (40mg)을 2년간 장기치료했을 경우 관상동맥의 죽종이 퇴행되는지를 평가하는 것으로, 평가방법은 IVUS에서 나타난 PAV(percentage atheroma volume)와 TAV(total atheroma volume)를 측정, 비교했다.

등록 환자는 18세 이상의 성인 총 349명. 대상자 선정 기준은 혈관조영술 후 CAD(관상동맥질환)가 확인되고, IVUS 평가결과 40mm 이상의 관강에서 표적 관상동맥이 50% 미만으로 협착된 환자였다. 콜레스테롤 수치에 대한 선정 기준은 없었다.

1차 엔드포인트는 IVUS에서 확인된 PAV의 베이스라인(기저상태)에서 치료 2년 후의 변화정도, 관상동맥에서 가장 심한 병변의 10mm에서 나타난 TAV(Total Atheroma Volume) 변화였다.

2차 엔드포인트는 보정한 TAV의 변화정도와 베이스라인으로부터의 지질, 지단백의 변화였다.

스타틴 투여 경험이 없고 과거 12개월 이내에 3개월 이상 지질강하 치료를 받은 환자는 제외시켰다. NYHA Class III 또는 IV의 울혈성심부전(EF<35%), 간질환, 조절되지 않는 당뇨, 고혈압 환자도 제외됐다.

엔드포인트 분석은 PAV 중앙치의 변화로 확인했다. 이 수치는 베이스라인에 비해 0.79% 유의하게 감소되면서 퇴행이 나타났음을 입증했다.

가장 심한 10mm 분절의 죽종 크기(중앙치)와 보정된 TAV의 중앙치를 베이스라인과 비교했을 때 각각 9.1%, 6.8% 감소되어 통계적으로도 유의한 퇴행이 나타났다.

IVUS로 측정한 파라미터에서 퇴행을 보인 환자의 비율은 PAV의 경우 64%, 가장 심한 10mm 분절의 TAV와 보정된 TAV의 경우 78%에서 발생했다.

LDL-C 70mg/dL 이하 일때 죽종 퇴행

[그림1]은 베이스라인 당시 IVUS에서 10.6mm였던 죽종이 추적관찰 2년째에 5.8mm로 감소됐음을 보여주고 있다.

 

이밖에도 LDL-C는 53% 감소됐으며, HDL-C(고밀도지방단백 콜레스테롤)는 15% 상승됐다. 이는 다른 연구 보다 HDL-C가 유의하게 높은 수치로서, 이러한 효과가 죽종 퇴행에도 작용했다고 연구자들은 보고 있다. LDL-C/HDL-C 비율 역시 유의하게 감소됐다.

[그림2]는 과거 IVUS 임상시험에서 각 스타틴 치료군이 보여준 LDL-C의 평균 도달 수치과 죽종 크기 변화의 상관관계를 나타낸 것이다.

 

이 그림은 또한 LDL-C의 목표치 도달과 죽종 진행의 속도 사이에 밀접한 관련성이 있음을 보여준다. 즉 REVERSAL 연구의 경우 아토르바스타틴군에서는 LDL-C가 78~79mg/dL에 도달해 베이스라인과 차이가 없어 죽종이 퇴행되지 못한 것으로 나타났지만, 60.8mg/dL을 보인 ASTEROID에서는 퇴행이 발생한 사실이 이를 말해준다.

결국 LDL-C가 70~80mg/dL이하 일때 퇴행이 가능하다는 사실을 알 수 있다.
고용량의 rosuvastatin(40mg)으로 인한 문제점은 없었다. 2년간의 사용에도 내약성과 안전성 프로파일이 양호했으며 간기능수치를 보여주는 ALT가 높아진 환자는 위약이나 이전 연구와 비슷한 0.2%로 낮았다.

또한 크레아티닌키나제(CK) 역시 유의하게 증가하지 않았으며 횡문근융해증을 보인 증례도 없었다.

임상적 이벤트(clinical event)는 사망이 4명, 심근경색(MI)이 10명 이하였으나 이벤트 수가 적어 상관성은 확인할 수 없었다.

결과적으로 ASTEROID 연구는 rosuvastatin(40mg)의 죽종 퇴행 효과와 함께 1개가 아닌 모든 IVUS 측정 파라미터에서 유의한 퇴행을 보여주었다. 또한 퇴행은 5명 중 4명의 환자에서 나타났으며, 지질 프로파일은 LDL-C의 53% 감소, HDL-C의 15% 상승으로 다른 임상시험 보다 유의한 효과가 나타났다. 그러면서도 2년간 투여 후 안전성 프로파일은 양호한 것으로 나타났다.

스타틴 대 격돌 SATURN 연구

한편 LDL-C의 목표치 도달과 진행속도 간에 밀접한 관련성이 있다는 결론이 나온 이후 새로 진행되는 연구가 SATURN(Study of Coronary Atheroma by InTravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin Versus AtorvastatiN)이다.

Rosuvastatin과 아토바스타틴이 관상동맥질환자에서 PAV의 퇴행을 유도시키는지를 확인하기 위해 약물간 직접 비교하는 방식(head to head)으로 2008년 1월부터 환자 등록을 시작했다.

1차 엔드포인트를 PAV 퇴행정도로 하여 rosuvastatin (40mg) 650명, 아토바스타틴(80mg) 650명을 2년간 투여한 후 IVUS로 확인해 양쪽군을 비교할 예정이다.

환자 등록, 선정, 제외 기준은 ASTEROID와 유사하며 올해 1월에 시작해 2011년에 종료될 예정이다. 임상시험 진행자는 ASTEROID와 REVERSAL을 진행한 책임자와 동일하다.

한편 대부분의 임상시험이 고위험환자군을 대상으로 실시됨에 따라 실제 임상에서 더 많이 만나게 되는 저위험 환자에 대한 정보는 상대적으로 적은 상황이다.

이를 위해 시행된 연구가 METEOR(Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin)다.

위험도가 낮은 환자를 대상으로 고용량 스타틴을 사용했을 때 경동맥내막 중막두께(CIMT)로 귀결되는 죽상경화증의 변화를 관찰한 이 연구에서는 관상동맥위험이 높은 환자가 아닌 CAD가 없거나 위험이 낮은 환자에서도 스타틴이 효과적인 것으로 나타났다.

경동맥 IMT의 측정은 신뢰도가 높은 죽상경화 지표이며, 심혈관계 위험인자 및 예후와 관련한다.

Rosuvastatin군(40mg)에 702명, 위약군에 282명으로 무작위로 나누어 베이스라인과 종료시점을 포함해 총 7회에 걸쳐 CIMT를 측정하여 최대 수치를 비교했다.

저위험환자에서도 효과

1차 엔드포인트는 경동맥 양쪽을 합친 총 12개 분절 가운데 최대 CIMT를 보인 곳에서의 연간 변화. 2차 엔드포인트는 CCA, carotid bulb, ICA 각각 최대 IMT의 연간 변화와 평균 CIMT의 변화, 그리고 지질과 지단백 수치의 기저 상태로부터의 변화와 안전성이 포함됐다.

대상 기준은 45~70세(여성 55~70)의 CAD 위험이 있는 환자였으며, 나이 외에 다른 위험인자가 없으면 LDL-C가 120~190mg/dL 이상인 경우로 했다.

또한 2개의 CHD 위험인자가 있고 10년간 CHD 위험정도가 10% 미만인 경우 LDL-C가 120이상 160mg/dL 미만인 환자, HDL-C가 60mg/dL 이하거나 중성지방(TG)이 500mg/dL 미만인 환자, 최대 CIMT 측정치가 1.2 이상 3.5mm 미만인 환자로 했다.

제외 기준은 과거 12개월간 스타틴이나 지질강하 치료를 받았거나 관상동맥심장질환 또는 다른 말초죽상경화질환의 명확한 임상적인 증거가 있는 경우. 그리고 과거 관상동맥재건술(revascularisation)을 받았거나 CHD 이벤트에 대한 10년 위험도가 10% 이상이거나 당뇨병, 조절되지 않는 고혈압 또는 가족형 고콜레스테롤혈증, 혈청크레아티닌 177γmol/L 이상 (2γmg/dL 이상)인 환자였다. 흔히 나타나는 중등도~고도 위험환자는 모두 제외됐다고 할 수 있다.

METEOR 연구에서 베이스라인 당시의 환자 특성은 평균 57세, CHD 위험인자가 2개 이상인 경우가 30%, 흡연자 3%, 고혈압환자 20%로 다른 연구 보다 크게 낮았다. LDL-C도 155mg/dL로 양쪽 군 모두 유사했다.

1차 엔드포인트인 rosuvastatin군과 위약군의 최대 CIMT의 변화율은 rosuvastatin군이 음성, 위약군이 양성을 보여 통계적으로 유의한 차이를 보였다.

2차 엔드포인트인 부위별 최대 CIMT의 변화율과 평균치 역시 통계적으로 유의한 차이를 보였다.

퇴행 또는 진행을 확인하기 위해 rosuvastatin군에서 베이스라인과 치료 후를 비교한 결과, 최대 CIMT의 변화율은 -0.0014로 베이스라인의 0과 유의한 차이가 없었다.
CCA 부위에서는 통계적으로 유의한 차이를 보였으며, carotid bulb와 ICA는 베이스라인과 유의한 차이를 보이지 않았다. 위약군에서는 모두 진행하는 결과가 나타났다.

[그림3]은 시간별 CIMT의 변화율을 보여주는 그래프다. 초록색이 위약군이며 시간이 경과하면서 통계학적으로 유의하게 진행되고 있음을 알 수 있다.

 

주황색인 rosuvastatin군은 위약과 큰 차이를 보이고 있다. 즉 위약에 비해 죽상경화증의 진행을 지연시키며, 시간이 갈수록 증상이 줄어드는 경향을 보이고 있다. 베이스라인과 비교시 유의한 차이가 없음을 알 수 있다.

지질프로파일의 경우 LDL-C는 49% 감소, HDL-C는 8% 상승하는 등 위약군에 비해 월등한 차이를 보였다.

내약성면에서도 우수한 것으로 나타났다. 저위험환자에서 rosuvastatin(40 mg)을 2년간 투여했을 경우 위약군과 유사했으며 횡문근융해증, 간염, 신부전의 증례도 없어 좋은 안전성 프로파일을 보였다.

결론적으로 프래밍검 10년 위험 10% 미만의 저위험 CHD 환자에 대한 rosuvastatin(40mg) 치료 효과는 위약에 비해 최대 CIMT로 대변되는 죽상경화증의 진행 속도를 유의하게 늦추는 것으로 나타났다. 다만 죽상경화증 퇴행의 경향을 보이는데 불과했으며 통계적인 유의성은 없었다.

김 교수는 “죽상경화증이 임상적으로 발현되지 않는 상태에서 rosuvastatin의 효과를 제시한 연구가 METEOR라면, 이미 현상화된 죽상경화증에서 rosuvastatin의 효과를 측정할 수 있을 만큼 통계적으로 유의한 결과를 보여준 것은 ASTEROID 연구라고 할 수 있다. 이 2건의 연구 결과에서 볼 때 rosuvastatin은 죽상경화증 환자 전체에 효과적으로 작용하는 약물”이라고 말했다.

-Implication of CORONA study-
CORONA 연구의 또다른 의미

인제대학교 상계백병원 순환기내과 이병권 교수

CORONA는 5천명 이상의 대규모 전향적인 연구로서, 만성수축기심부전이 심한 환자를 대상으로 스타틴이 사망률 및 이환율에 미치는 영향을 평가한 것이다.

심부전에 미치는 신경호르몬(neurohormonal)의 기전에 대한 개념이 밝혀지면서 신경호르몬적 경로를 차단시키는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템에 영향을 주는 약물과 교감신경계를 차단하는 베타 차단제를 포함해 많은 약물들이 심부전 치료에 사용되고 있다.

하지만 이러한 치료에도 불구하고 만성증후성 수축기 심부전환자의 사망률과 이환율은 여전히 높은 상태다. 따라서 상가적(相加的) 효과를 가진 약물로서 스타틴의 역할을 연구하기 위해 CORONA 연구가 디자인됐다.

일부에서는 스타틴이 항산화제인 코엔자임 Q10의 생성을 감소시킬 수 있고, 근육에 관여하는 selenoprotein이나 ubiquinone등의 물질 생성을 억제함으로써 세포신호전달이나 골격, 심근병증 등 근육에 문제를 일으켜 펌프부전을 야기시킬 수 있다는 의견도 있었다.

하지만 후향적 연구를 통해 스타틴이 심부전에 유익하다는 임상적인 증거가 나타나면서 이를 증명할 대규모, 전향적인 연구가 필요해졌다.

과거에는 진행성 심부전 환자를 대상으로 한 대규모 연구가 없었지만 CORONA 연구는 질환이 상당히 진행된 심부전환자가 포함됐다. 추후 분석결과를 통해 심부전에서 스타틴이 유익하다는 사실을 보여준 관찰연구를 통해 CORONA 연구가 계획됐다.

CORONA 연구의 1차 목적은 레닌-안지오텐신-알도스테론계 작용 약물, 베타 차단제를 비롯하여 신경호르몬 시스템을 차단하는 표준 심부전치료 외에 스타틴 약물의 추가투여가 심부전환자에서 심혈관계 사망이나 비치명적 심근경색(MI) 또는 비치명적 뇌졸중 등의 부정적 결과를 감소시키는지를 확인하는 것이었다.[그림1]

 

CORONA 연구의 대상자는 5천여명. 최적의 심부전 치료에도 불구하고 NYHA Class III~IV이면서 심박출계수(EF)가 0.4 이하이거나, NYHA Class II이면서 EF가 0.35이하인 만성허혈성 수축기 심부전환자가 포함됐다. 60세 이상 고령 환자만을 대상으로 했으며 평균 2.7년 추적관찰하여 위약과 rosuvastatin을 비교했다.

1차 종말점은 심혈관계사망 또는 비치명적 심근경색 또는 뇌졸중이 발생하기까지 걸린 시간이며, 2차 종말점은 총 사망률, 전체 관상동맥 이벤트 발생까지 걸린 시간, 심혈관계 사망률, 심혈관계 원인으로 인한 입원율 변화였다.

3차 종말점은 연구 시작 당시와의 지질 프로파일 변화와 내약성이었다.

연구시작 당시의 특성은 평균 연령이 rosuvastatin군과 위약군 모두 평균 73세로 매우 고령이었으며 심근경색, 관동맥우회로수술 기왕력 등 의학적 질병력, 콜레스테롤 프로파일, 신장기능, 염증 지표에서 모두 위약과 차이가 없었다. 또한 기존에 사용되는 심부전 치료약물의 사용률이 매우 높았다.

과거 스타틴을 포함한 지질강하요법을 받았거나 필요한 환자, 그리고 등록 3개월 이내 불안정 협심증 또는 뇌졸중, 6개월 이내에 심근경색을 일으킨 환자는 제외됐다. 또한 과거 3개월 이내에 계획된 관동맥 성형술을 받은 환자, 근질환 또는 설명되지 않은 근육효소(CK) 상승이 있거나 만성간질환자도 제외 대상이었다.

연구 결과, 약 3년(평균 2.7년)간의 추적관찰 동안 1차 종말점에 도달한 환자수는 rosuvastatin군이 위약군에 비해 8% 적어 통계상 유의하지 않았다.

하지만 구체적으로 관찰해 보면 비치명적 심근경색 또는 뇌졸중 환자의 경우에는 rosuvastatin군에서 상당히 감소된 사실을 발견할 수 있다.

추후 분석 결과에서도 이같은 사실이 확인됐다. 즉 죽상경화증을 종말점으로 하여 비치명적 MI 또는 뇌졸중에 대해서 위약군과 비교한 결과, rosuvastatin군에서 약 16%의 감소를 보였으며, 급성 허혈성 심혈관질환 발생률은 전체 사망률 보다 유의하게 감소된 것으로 나타났다.[그림2]

 

입원율 역시 마찬가지였다. 전체 원인의 입원율은 6% 감소했지만 심혈관계 원인으로 한정시킨 경우에는 8%, 심부전인 경우에는 9%로 감소돼 통계적인 유의차가 나타났다. [그림3]

 

내약성, 안전성 자료는 위약과 동일했으며 근육증상, 간, 신장에서 별다른 문제는 없는 것으로 나타나 사용상 안전성이 입증됐다.

CORONA 연구를 한마디로 요약한다면 중증 심부전환자를 포함시킨 최초의 대규모 연구라고 할 수 있다. 이번 결과로 중증 심부전환자에서 rosuvastatin (10mg) 사용은 1차 종말점인 심혈관계 사망 또는 비치명적 심근경색 또는 뇌졸중 환자를 8% 감소시켜 통계적인 유의성은 없었지만 감소 경향만큼은 보여주었다고 할 수 있다.

이러한 결과는 합병증이 많은 고령환자를 대상으로 했기 때문이며 기대보다 못한 결과가 나온 것은 심장근육의 쇠약상태가 가역성을 넘은 중증의 환자를 대상으로 했기 때문에 1차 종말점에서 유의성이 나타나지 않은 것이라고 생각할 수 있다.

그만큼  합병증을 줄이고 쇠약해진 심장근육(failing cardiac muscle)에도 유의한 영향을 주었다고 할 수 있다.

이는 사후 분석결과에서도 분명하게 나타났다. 즉 rosuvastatin 을 복용한 환자가 위약 보다 죽상동맥경화 이벤트가 경험이 유의하게 적은 것으로 나타났으며, 전체적인 입원율 역시 유의하게 줄어들었다.

또한 과거의 죽종 퇴행 연구와는 달리 일상적으로 사용된 10m 용량을 사용한 점도 고령환자에서 안전하게 사용할 수 있는 약물임을 보여준 것이라고 평가할 만하다.

PANEL DISCUSSION
“스타틴은 삶의 질·경제적 효과 있어”

장   바쁘신 가운데 참석해 주셔서 감사합니다. 이번 패널 토의에서는 각 스타틴의 효과분석과 스타틴 자체에 대한 효과에 대해 알아보겠습니다.

우선 김병극 교수님은 ASTEROID와 REVERSAL의 차이를 무엇이라고 보시나요.

김   ASTEROID 연구는 REVERSAL 보다 좀더 진화된 결과를 보였다는 것입니다. REVERSAL은 아토바스타틴 80mg을 사용했고 엔드포인트는 PAV 측정수치를 통해 진행을 예방할 수 있음을 처음으로 제시했다는데 의미가 있습니다.

반면 ASTEROID 연구는 rosuvastatin 40mg을 사용했고, 지질프로파일이 더 향상됐으며 PAV가 더 감소하여 죽상경화증 진행의 중지 뿐만 아니라 감소시킬 수 있음을 보여준 것이죠.

장   죽종 조성(composition)의 변화와 죽종 크기의 퇴행 중 어느 것이 먼저 발생하나요.

홍   염증처럼 LDL-C와 무관한 다면적 (pleiotropic) 효과를 고려한다면 질적인 변화가 먼저 온다고 생각합니다.

최   관상동맥의 죽상경화는 노화의 한 부분이라는게 상식입니다.  ASTEROID 연구에서 퇴행효과가 나타나면서 죽종이 줄어들면 관상동맥의 노화를 막을 수 있는 것으로 입증됐습니다. 즉 스타틴을 사용하면 죽종 크기가 줄어들기 전에 죽종의 조성이 바뀌어 죽상반이 좀 더 안정되기 때문에 사망률, 이환율이 감소됐다고 할 수 있지요. 
이   조직단계에서의 죽종 성분을 보면 염증 성분이 상당히 많습니다. 스타틴에는 LDL-C를 낮추는 효과와 항염작용과 같은 LDL-C와는 무관한 다면적 효과가 있는데요. 이러한 염증성분이 감소된 다음에 LDL-C가 감소하여 죽상반의 크기도 줄어들지만, 염증이 줄어든 덕분에 죽종이 퇴행한다고 생각합니다.

장   ASTEROID 연구에서는 퇴행이 나타나려면 LDL-C를 70mg/dL로 감소시켜야 하는 것으로 나타났습니다. 국내에서는 어느정도의 환자가 이 수준까지 도달하는지 각자의 경험을 토대로 말씀해 주세요.

김   현재 약물방출 스텐트를 삽입한 환자 900명을 대상으로 자료를 수집하고 있는데요. 현재 절반 정도 진행된 수준이지만 스텐트 삽입 환자에 대한 가이드라인인 LDL-C 수치 70mg/dL에 도달한 환자는 50% 밖에 되지 않습니다.

홍   개인적으로는 LDL-C 70mg/dL 미만에 도달한 환자는 약 30%로 보고 있습니다. 과거 NEJM에 발표된 논문이 기억나는데요. 관상동맥조영술로 중등도의 죽상동맥경화가 있는 환자에 프라바스타틴을 투여한 결과, 조영술에서는 차이가 없지만 심혈관계 이벤트는 줄어들었다는 내용이었습니다.

이처럼 답은 이미 과거에도 나와 있던 것이죠. 지금은 이를 입증하는 단계인 것 같습니다.

장   일본에서 발표된 연구에 따르면 죽종의 조성이 1년만에 바뀌었는데요. 이런 점에서 볼 때 조성이 바뀐 다음에서야 죽종 크기가 줄어든다고 생각됩니다.

한편 과거의 스타틴과 달리 rosuvastatin은 HDL-C를 독특하게 상승시켰다고 하는데요. 이와 관련된 기전이 밝혀져 있는지요?

김   아쉽게도 관련 기전에 대해서는 아직 밝혀져 있지 않습니다.

최   국내 임상에서 LDL-C 70mg/dL 이하로 나타난 환자는 그리 많지는 않습니다. HDL-C가 크레스토에서 많이 상승됐는데요. 다른 스타틴은 고용량에서 오히려 HDL-C가 감소되는 경향을 보이기도 했습니다. 이는 rosuvastatin틴이 다른 스타틴에 비해서 중성지방(TG)과  LDL-C 수치를 더 많이 낮춰 상대적으로 HDL-C가 더 높아진 것이라고 생각합니다.

이   스타틴 사용시 1가지 용량으로 계속 사용할지, 아니면 증량시킬 것인지는 의사들의 고민거립니다. 최대 용량의 스타틴을 사용하면서 LDL-C를 40mg/dL까지 떨어뜨리면 관상동맥 심장질환의 발생률을 좀더 낮출 수 있다는 자료는 있지만, 현실적으로는 그렇지 못합니다.

TNT 연구의 경우 아토르바스타틴 80mg으로 LDL-C 60~70mg/dL에 도달했는데요. 이는 매우 고용량이라고 생각합니다. 어떠한 것이 환자에 도움이 되는지 선택하기 어려운 문제입니다.

최   무증상이면서 관상동맥 IMT도 증가되지 않은 환자에 스타틴을 투여하면 죽종의 진행이 멈추다는 사실을 보여준 METEOR 연구는 커다란 의미를 갖고 있습니다. 즉 위험이 낮은 경우에는 1정을 복용하고 LDL-C 농도는 신경쓰지 않아도 되지만 관상동맥 죽상경화증이 심해 스텐트를 삽입해야 하는 경우에는 70mg/dL으로 낮춰야 한다고 봅니다.

장   METEOR 연구는 LDL-C가 경~중등도로 높아진 환자에 스타틴을 사용하면 죽상경화증이 줄어든다는 사실을 입증한 첫 번째 대규모 연구였습니다. 2년간의 추적관찰 기간에 근육통도 없고 안전성도 입증된바 있습니다. 하지만 40대인 이들 환자에 rosuvastatin 40mg을 10~20년 복용해도 안전하다고 할 수 있을까요.

김   스타틴이 체내에 중독된다는 보고도 없어 2년간의 자료만으로도 10년간은 안전할 것이라고 생각합니다.

홍   비용 대비 효과도 고려해야 하고 부작용도 감수해야 한다면 저위험환자에 효과가 있다는 것은 과학적인 정보에 불과합니다. 저위험환자에 40mg씩 10년 이상 투여하는데 따른 안전성은 장담할 수 없습니다.

장   그렇습니다. METEOR 연구는 과학적인 정보는 많지만 실제로 이들 환자에 10년 이상 투여한다면 경제적으로는 부담이 될 수 있습니다.

안전성에 대한 다른 의견이 있으신지요.

이   과거에는 횡문근융해증의 경험이 많았지만 최근에는 더 적은 것 같습니다. 과거에는 LDL-C, TG 감소효과가 적어 페노피브레이트를 병용하는 경우가 많아 횡문근융해증의 빈도가 더 많았다고 생각되는데요. 최근의 약물이 과거 스타틴 보다 효력이나 안전성 측면에서 더 좋아진 것이 사실입니다.

장   CORONA 연구에서 rosuvastatin틴 10mg 사용시 항허혈효과, CVA의 발현율을 감소시켰는데요. 이러한 기전은 항죽종형성 효과 때문인지요.

이   스타틴의 일반적인 LDL-C 의존성 및 LDL-C와 무관한 기전 모두가 관련한다고 봅니다. CORONA 연구는 표적치료(targeted therapy)를 하지 않고 10mg을 계속 사용했는데요. 이는 LDL-C의 수치의 높고 낮음이 아니라 장기간 투여시 나타나는 전체적인 효과가 무엇인지를 확인한 것이라고 생각합니다. 따라서 복합적인 기전이 관련됐다고 봅니다.

최   저는 좀 다른 생각인데요.  CORONA 연구에서 10mg을 투여한 이유는 모르지만 비치명적 심근경색이나 뇌졸중이 감소됐다는 것은 의미가 있습니다. 이러한 효과는 항염효과나 스타틴의 다면적 효과가 아니라 LDL-C 강하 효과 때문이라고 생각됩니다.

장   Rosuvastatin틴 10mg가 다른 스타틴 보다 약 4배 강하다는 점에서 볼 때 다면적 효과가 전혀 아니라고 주장하긴 힘들지 않을까요?

최   그렇긴 하지만 다면적 효과를 얻기에는 상대적으로 적은 용량이기 때문이죠.

이   스타틴 종류는 다르지만 아토르바스타틴 10mg과 80mg을 비교한 TNT 연구에서 심혈관계 위험성이 모두 줄어들었는데요. 10mg의 경우 과거의 다른 스타틴과 비교했을 때 그 위험성이 더 감소된 것으로 나타났습니다. 이러한 점에서 볼 때 CORONA 연구의 rosuvastatin틴 10mg도 다면적 효과는 있다고 생각합니다.

홍   CORONA 시험은 용량도 문제이지만 3년이라는 기간도 충분하지 않았다고 생각합니다. CORONA 연구가 부정적인 연구로 알려져 있지만 앞으로 긍정적인 결과를 만들 수 있는 파일럿시험이 될 수 있다고 생각합니다. 기간이 좀더 길었다면 가시적인 효과를 얻을 수 있지 않았을까라고 생각합니다.

장   스타틴이 Coenzyme Q10을 고갈시켜 골격계 부작용을 증가시켜 부작용이 증가한다는 이야기가 있었지만 CORONA 연구에서 그렇지 않은 것으로 나타났는데요. 실제로 임상에서 Coenzyme Q10을 사용한 적이 있는지요.

최   근육통이 있는 환자에 Coenzyme Q10을 투여하자 근육통이 많이 줄어들었습니다. 개인적으로는 고령의 죽상경화증 환자에 건강식품을 원하는 환자에 한해 비타민 대신 Coenzyme Q10을 권하고 있는데요. 일부 환자가 근육통이 줄었다는 반응을 경험했습니다.

장   CORONA 연구의 결과에 대한 결과에 대해 여러 가지 의견이 나오고 있습니다만 이 연구의 결과를 환자에게 어떻게 활용해야 할지 말씀해 주세요.

이   허혈성 병인을 가진 심부전환자에 표준치료를 해도 질환이 진행돼 추가 약물을 고려한다면 스타틴이 적절하다고 봅니다. CORONA 연구는 상용량을 이용한 임상시험이라는 점에서 대중에게 어필하는 효과는 더 크다고 생각합니다.

장   ASTEROID와 METEOR 연구에서는 LDL-C를 70mg/dL까지 감소시키면 죽상의 크기를 감소시킬 수 있다는 중요한 정보를 얻을 수 있었습니다.

또한 CORONA 연구는 모든 약물 치료를 받고 있는 허혈성 병인의 수축기 심부전 환자를 대상으로 했기 때문에 중풍을 감소시키고 허혈성질병에 의한 입원을 감소시킬 수 있다면, 스타틴 치료의 추가가 삶의 질 증가와 의료비 감소에도 큰 효과를 가져올 것이라고 생각됩니다. 오늘 말씀 감사합니다.