2006년 유럽심장병학회(ESC)에서 약물방출스텐트(DES)의 장기 안전성에 관한 우려가 잇달아 보고되면서 DES의 장기 안전성에 대한 논란이 제기됐다. 그로부터 약 1년 후 미국·워싱턴DC에서 열린 TCT(Transcatheter Cardiovascular Therapeutics) 2007 학회가 열린 것을 계기로 동서양의 스텐트 전문가 5명이 이러한 논란의 배경을 돌아보기 위해 한자리에 모였다. 이 좌담회에서는 또한 DES 삽입 후 스텐트혈전증 감소를 위한 전망에 대하 의견도 나누었다.

스텐트혈전증의 현황과 극복을 향한 전망

[Chirman]

 Takaaki Isshiki, Teikyo University Hospital, Japan

[Panel]

 Marco Costa, Case Western Reserve University and
Cleveland University Hospitals, USA

 Takeshi Kimura, Kyoto University, Japan

 Dominick Angiolillo, University of Florida College of Medicine, USA

 Shichiri Mamoru, Nagoya Daini Red Hospital, Japan

DES에서 스텐트혈전증 위험이 높다는 보고는 정확성 결여된 분석

Isshiki   이미 아시는 바와 같이 2006년 유럽심장병학회(ESC)에서 DES의 장기안전성에 의문을 제시한 보고가 잇달아 보고됐습니다. 예컨대 Camenzind 등은 DES와 Bare Metal Stent(BMS) 삽입 후 3년간 스텐트혈전증으로 인한 사망과 Q-wave MI의 발병위험이 DES에서 유의하게 증가했다고 보고했습니다.

스웨덴의 SCAAR Registry는 2003∼2004년에 시행된 경피적 관상동맥중재술(PCI) 증례를 3년 추적한 결과, 누적 사망 및 심근경색의 빈도에 DES와 BMS에서 차이가 있다고 보고했습니다. 이러한 보고를 시작으로 2006년부터 DES의 안전성과 사용 시비에 대한 논란이 제기되고 있습니다. 이러한 현상에 대해 Costa 교수는 어떻게 보고 계신지요.

Costa   Camenzind 등의 보고는 환자 데이터를 비교한게 아니라 학회에서 발표된 데이터 등을 사용하는 등 분석 방법의 정확성에 큰 문제가 있었습니다. 다른 보고들 역시 정확성면에서는 문제가 있습니다.

게다가 성급하게 보고되면서 혼란이 가중됐습니다. 따라서 DES 효과를 더 많이 얻을 수 있는 사람까지 DES를 거부하는 사태가 초래됐습니다. 저는 이러한 잘못된 보고로 인해 여론이 호도되는 점을 우려하고 있습니다.

Kimura   2006년에 가장 큰 영향을 준 보고는 SCAAR Registry였습니다. 우리는 재작년부터 이와 관련한 DES의 안전성 논란에서 많은 것을 배웠다고 생각합니다. 우선 SCAAR Registry처럼 무작위 시험이 아닌 단 1건의 관찰연구 분석결과를 맹신하는 것이 얼마나 많은 혼란을 가져오는지를 알아두는게 중요하다고 생각합니다.

한편 최근 1년동안 수많은 Registry 결과가 보고돼 DES 안전성에 대해 주의깊은 관찰이 계속되고 있는 것은 긍정적이라고 봅니다. 그중에는 DES에 매우 긍정적인 결과도 있습니다. 하지만 이러한 관찰연구의 결과는 발표에 신중하지 않으면 안됩니다. 이 점이 작년부터 우리가 배운 것이기도 합니다.

일본의 j-CYPHER Registry 결과에서 안전성 우려는 없었다

Isshiki   일본에서는 시롤리무스방출스텐트(SES)에 관한 j-CYPHER Registry의 최신 중간분석결과가 작년 7월에 정리, 발표됐는데요. 그 결과는 구미 등에서 보고한 내용과 상당한 차이를 보였습니다.

Kimura   Bern/Rotterdam에서 연율 0.6%라는 혈전증의 증가빈도는 다른 보고에 비해 높다고 생각합니다. j-CYPHER Registry의 중간 분석에서 스텐트 혈전증은 30일 0.33%, 1년 0.61%, 2년 0.8%이고 매년 증가 빈도는 0.25%로 낮은 수치였습니다(그림1).

 

j-CYPHER Registry의 등록 증례에는 고령자나 당뇨병환자가 많고, 병변 역시 혈관직경 2.5mm 미만의 소혈관, 병변길이가 30mm를 넘는 미만성(diffuse)병변, 만성완전폐색병변 등이 많습니다. 하지만 이러한 환자배경, 병변배경의 복잡성을 고려하면 스텐트혈전증의 빈도는 놀라울만큼 낮다고 할 수 있습니다.

이러한 결과가 있는 한 적어도 일본에서만큼은 시롤리무스방출스텐트의 안전성 우려에 대한 문제제기는 없을 것으로 봅니다. 아울러 재협착 억제 효과는 분명하다고 생각합니다.

구미의 높은 스텐트혈전증 빈도는 스텐트 삽입기술 낮기 때문

Costa   Bern/Rotterdam에서 나타난 높은 스텐트 혈전증 빈도는 DES 시술기법 수준이 낮거나 환자선택이 부적절했음을 보여주는 것이라고 생각합니다. j-CYPHER Registry처럼 Bern/ Rotterdam에서도 복잡한 병변이 많이 포함되어 있고, 그 중에는 혈관내 방사선요법을 병용한 증례도 있습니다.

우리가 실시한 STLLR Registy에서는 기존 아급성(subacute) 혈전증을 비롯해 급성기질환의 원인으로 생각됐던 기술적인 인자가 30일 이후에도 심근경색의 재발률에 영향을 미친다는 결과가 얻어졌습니다(그림2).

 

스텐트 삽입에 필요한 술기에서 구미 의사는 동양인 의사만큼 충분한 주의를 기울이지 않기 때문이 아닐까라는 생각도 합니다. 그러나 스텐트 혈전증을 막기 위해 중요한 것은 특히 30일 이후 후기 스텐트혈전증(LST)의 예측인자가 무엇인지를 검토하는 것이죠. 물론 이러한 검토는 아직까지 이루어지지 않고 있습니다만.

Kimura   혈전증에는 다양한 인자가 관여하고 있습니다. 예측인자를 검토하기란 매우 어려운 일이지만 최근 데이터에서는 STEMI, 청년, 비당뇨병 등을 1년 이후 스텐트혈전증(very late stent thrombosis, VLST)의 예측인자로 제시하는 경우가 많다고 생각합니다.

j-CYPHER Registry에서는 복잡한 병변이 많았지만 상당수의 환자가 고령자이고 당뇨병을 합병한 환자입니다. 이것이 VLST 빈도의 저하로 이어졌을 수도 있습니다.

스텐트혈전증 예방위해 대개는 2제 항혈소판약 병용해야

Isshiki   스텐트혈전증의 발병에는 항혈소판요법의 내용도 크게 관여하고 있다고 봅니다. DES에서 최적의 항혈소판요법이란 무엇인지요.

Angiolillo   최적의 항혈소판요법에서 문제가 되는 것은 최적의 약제, 최적의 용량, 최적의 투여기간이 무엇이냐는 것이죠. DES 삽입 후 항혈소판요법은 일반적으로 아스피린과 티에노피리딘계 제제 등 2개 약제를 병용합니다.

티클로피딘은 제1세대 티에노피리딘계 제제이지만 부작용이 많고 효과가 느려 해외에서는 거의 사용되지 않고 있습니다. 대신 ２세대 티에노피리딘계 제제인 클로피도그렐이 사용되고 있습니다.

Isshiki   항혈소판요법의 반응성에는 개인차가 있는지요

Angiolillo   그렇습니다. 개인별 차이가 있습니다. 인종이나 민족에 따라 혈소판 활성이 다르기 때문에 항혈소판요법에 대한 반응성에도 큰 차이가 납니다. 같은 용량을 사용해도 허혈성질환이 나타나기 쉬운 환자도 있고 출혈성 질환이 나타나기 쉬운 환자도 있습니다. 따라서 이러한 각각의 반응성을 주의 깊게 관찰해 나가면서 용량을 결정해야 할 필요가 있습니다.

Isshiki   투여기간에 대해서는 어떻게 생각하시는지요.

Angiolillo   항혈소판제의 투여기간 역시 마찬가집니다. 확실한 증거는 없지만 특히 출혈위험이 높지 않는 경우 미국가이드라인에서는 2제 병용 항혈소판요법을 1년간 계속하도록 추천하고 있습니다.

Costa   유럽에서는 조기 항혈소판제 중단이 혈전증의 예측인자로 보고됐습니다. 하지만 여기서 말하는 조기란 시롤리머스방출스텐트에서는 3개월, 파클리탁셀 방출스텐트에서는 6개월보다 빠르다는 점입니다.

DES의 시판 전 임상시험은 이러한 투여기간에서 실시됐으며, 후기?혈전증은 티에노피리딘계 제제를 중지한 이후 한참 후에 발병하는 경우가 있습니다. 약물 중단과 혈전증이 어느 정도 관련하는지는 아직 알 수 없습니다.

또한 시판 전 임상시험과 실제 임상에서는 증례의 복잡성 정도가 크게 다릅니다. 실제로 환자나 병변 배경에 따라 투여기간을 변경하는게 현실입니다. 2제의 항혈소판제를 쓸데없이 장기 투여할 경우 출혈 위험도 고려해야 합니다.

Shichiri   우리는 아스피린과 티클로피딘, 그리고 실로스타졸 등 3제 병용 항혈소판요법을 하고 있어요. 티클로피딘와 실로스타졸은 각각 200mg을 이용하고 있는데요. 혈관조영을 통해 스텐트 혈전증의 우려가 없다고 판단될 때까지 통상 9∼12개월간 항혈소판요법을 계속합니다.

지금까지 3제 병용으로 인한 심각한 출혈사고는 없었는데요. 문제는 티클로피딘의 부작용입니다. 간장애 등으로 인해 5∼10%가 티클로피딘을 중단해야 하는데, 그럴 경우 아스피린과 실로스타졸의 2제를 계속 병용하면 스텐트 혈전증을 피할 수 있습니다.

수술위해 항혈소판요법 중지해도 스텐트혈전증 다발하지 않아

Isshiki   수술시 동반되는 출혈 문제 때문에 항혈소판요법을 중단해야 할 경우 어떻게 하시는지요.

Kimura   (다른 건 몰라도) 아스피린만은 계속해야 한다고 생각하지만, 현실적으로 2제 모두 중단하지 않으면 출혈을 조절하기 어려운 경우가 많습니다. 그러나 수술을 위해 항혈소판요법을 중지하더라도 이로 인해 스텐트 혈전증이 발병했다는 사실은 아직 경험하지 못했습니다.

j-CYPHER Registry에서는 459례의 외과수술 후 경과를 검토했지만 수술 후 1개월째 합병증은 사망 2.2%, 스텐트 혈전증 0.44%였습니다. 주술기(intraoperative & perioperative)의 혈전증 빈도는 그다지 높지는 않다고 생각합니다(표).

 

Shichiri   가능하면 티클로피딘을 중지하고 아스피린은 계속하는게 좋다고 생각하지만 소화기내과전문의로부터 종종 아스피린까지 중단해야 한다는 요구도 받습니다. 이 경우에는 아스피린 대신 실로스타졸를 투여하고, 수술로 인한 출혈 위험이 없어지면 다시 아스피린을 투여하는 것으로 하고 있습니다.

Costa   외과의사와 아스피린의 중단에 관한 의견을 나누는 것은 힘든 일이지만 순환기의사로서는 아스피린을 중단해 환자가 치명적인 상태에 빠지지 않도록 해야 하기 때문에 때로는 “소송 걸려도 괜찮은가”라고 강력히 강요하는 경우도 있습니다.

Shichiri   외과수술 후 어떤 질환이 일어난 증례의 경우, 외과와 순환기과의 커뮤니케이션에 문제가 있는 것 같습니다.

Isshiki   주술기를 안전하게 극복하려면 외과의사와 충분한 커뮤니케이션, 수술 후 신속한 항혈소판제를 재투여하는게 중요하겠군요.

시롤리무스방출스텐트와 파클리탁셀방출스텐트에서는 스텐트혈전증 빈도에 차이날 수도

Isshiki   오늘 주제가 DES 삽입 후 발생하는 스텐트 혈전증에 대해서인데요. 이것은 시롤리무스방출스텐트나 파클리탁셀방출스텐트(PES)에 모두 해당되는 것인지요.
Costa   개인적으로 시롤리무스방출스텐트의 FIM Study에 참여해 오랜 경험을 갖고 있습니다.

따라서 편견이라고 할 수도 있겠지만, 신뢰성 그리고 과학적 데이터면에서 시롤리무스방출스텐트가 우수한 점은 없습니다. 파클리탁셀방출스텐트를 선택하는 이유 중 하나가 딜리버리 성능을 드는 경우가 있는데요.

저는 양쪽에 별다른 차이를 느끼지 않습니다. 고려할 점은 오랜기간 시롤리무스방출스텐트의 딜리버리에 실패했기 때문에 이보다 짧은 파클리탁셀방출스텐트를 선택했을 때 그러한 차이를 느끼겠지만 개인적으로는 경험하지 못했습니다. 딜리버리 면에서 현재 시험 중인 DES에 기대하고 있습니다.

또한 파클리탁셀방출스텐트에서는 재수술했을 때 심근경색에 대한 우려도 감안해야 합니다. 어쨌든 여러가지 사항을 고려하여 저는 기본적으로 시롤리무스방출스텐트를 선택하고 있습니다. DES는 이를 구성하는 구조가 DES마다 다릅니다. 이 점을 고려하면서 제품을 선택해야 합니다.

Kimura   확실히 모든 DES를 한데 묶어 취급하는데는 문제가 있습니다. 최근 Kastrati 등에 의한 시롤리무스방출스텐트와 파클리탁셀방출스텐트의 head-to-head의 무작위 시험만을 대상으로 한 메타분석 결과에서 시롤리무스방출스텐트가 유효성 및 안전성에서 파클리탁셀방출스텐트보다 우수하다고 보고했는데요(그림3).

 

메타분석 취급 방법에 문제가 있긴 하지만 파클리탁셀방출스텐트에 안전성 우려가 있고 유효성에서도 시롤리무스방출스텐트보다 나은 점이 없다면 구태여 시롤리무스방출스텐트를 사용할 수 있는 증례에 파클리탁셀방출스텐트를 사용할 이유는 없다고 생각합니다.

Shichiri   DES는 매우 복잡한 구조를 가지는 제품이라는 점을 감안할 때 DES를 하나의 클래스로 볼 것이 아니라 각각 다른 스텐트로 인식해야 합니다.

Isshiki   오늘 말씀 감사합니다.