전 세계적으로 고혈압은 아직까지 확실하게 조절되지 못하고 있으며, 사망의 주요 원인 중 하나로 알려져 있다.

“Breaking the cardiovascular disease continuum in diabetic patients”

Tight BP control management in diabetic patients: What ADVANCE tell us

 Pavel Hamet (University of Montreal, Canada)

 좌장: 민헌기(서울의대 내과 교수)

전 세계적으로 고혈압은 아직까지 확실하게 조절되지 못하고 있으며, 사망의 주요 원인 중 하나로 알려져 있다.

캐나다에서는 고혈압 환자 중 오직 22%만이 가이드라인에서 제시된 수준으로 혈압이 조절 되고 있으며, 고혈압을 동반한 당뇨병 환자 중 혈압 조절이 잘 되고 있는 경우는 9%에 불과하고, 전체 고혈압 환자 중 절반은 자신이 고혈압인 것조차도 인지하지 못하고 있는 것이 현실이다. <그림1>

 

많은 임상 연구들에서 대부분의 고혈압 환자들이 목표 혈압에 도달하기 위해 3가지 이상의 약물을 필요로 하고 있는 것으로 보고되었다.

또한 비당뇨 환자에 비해 제2형 당뇨병 환자들에서 심혈관계 사고(심근경색, 뇌졸중, 심혈관계 사망)들이 더 많이 발생하며, 심근경색의 기왕력이 없는 제2형 당뇨병 환자들의 경우, 심근경색의 기왕력이 있는 비당뇨 환자들과 심혈관계 질환에 대한 위험도가 동등한 수준인 것으로 보고되었다(Haffner SM et al., NEJM. 1998: 339; 229-234). 이는 당뇨병이 심혈관계 질환에 악영향을 미친다는 것을 의미한다.

ADVANCE 연구 배경

수축기 혈압을 조절하는 것은 쉽지 않다. 특히 당뇨병 환자에 있어서 혈압조절은 더욱 어렵다. UKPDS에서 고혈압을 동반한 당뇨병 환자들의 혈압과 혈당을 철저히 관리하였을 때 합병증이 감소되었다.

또한 수축기 혈압이 낮을수록 심근경색과 미세혈관 합병증의 발생이 줄어든다는 것도 입증되었다. 그러나, UKPDS에서도 명확하게 밝혀지지 못한 몇 가지 의문점들이 있었다.

(1) 수축기 혈압을 145 mmHg 이하로 감소시켰을 때 추가적인  심혈관 보호 효과를 얻을 수 있을 것인가?

(2) 당뇨환자들에게 혈압 강하제 투여 시, 환자들의 고혈압 유무와 상관없이 심혈관 보호 효과를 얻을 수 있는가?

(3) 심혈관 보호를 위해 기존에 투여 받고 있던 ACE 억제제 등의 치료제들에 혈압 강하제를 추가하여도 부가적인 심혈관 보호 효과가 나타나는가? 하는 이러한 의문들이 ADVANCE 연구의 배경이 되었다.

ADVANCE 연구 디자인

ADVANCE 연구는 11,140명의 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 2X2 factorial, 이중맹검, 무작위로 실시된 연구로 아서틸?을 기반으로 한 병용요법(perindopril 4mg+indapamide 1.25mg)과 디아미크롱? MR(gliclazide 30mg)의 심혈관 합병증 예방 효과를 평가하기 위해 실시되었다.

등록 후 6주 간의 run-in period를 거친 후, 환자들을 아서틸?을 기반으로 한 병용요법(perindopril 4mg+ indapamide 1.25mg)으로 강력하게 혈압을 조절했을 때와 디아미크롱? MR을 기본으로 강력하게 혈당을 조절했을 때, 주요 혈관 사고(major vascular disease)에 미치는 영향을 4.5 년간 추적 관찰 조사하였다.

대상 환자는 고혈압 유무에 상관없이 선정하였으며, 환자가 기존에 복용하고 있던 고혈압 치료제 중에서 치아짓계 이뇨제를 제외하고는(단, 타 ACE 억제제를 이미 복용하고 있던 경우는 perindopril로 전환하게 함) 여타의 고혈압 약제나 심혈관 보호를 위한 치료는 그대로 유지하도록 했다.

양 군에 속한 환자 모두가 잘 치료받고 있었기 때문에 연구 시작 후 2년 동안 혈관 사건 발생률은 예상했던 3%보다 낮은 2.5%로 나타나, 연구가 6개월~1년 간 연장되었다.

혈압 조절 평가군에 대한 연구는 2007년 4월에 종료되어, 2007년 9월 유럽심장학회(ESC)에서 발표되었으며, 혈당 조절 평가군에 대한 연구는 2007년 12월에 종료되어, 그 결과가 내년 유럽당뇨학회(EASD)에서 발표될 예정이다.

이번에 발표된 ADVANCE 혈압 조절 평가 연구는 환자들의 기저 혈압과 상관없이 아서틸?을 기반으로 한 병용요법(perindopril 4mg+indapamide 1.25mg)이 심혈관계 사고로 인한 사망과 혈관 합병증을 얼마나 예방하는지 살펴보았다.

강력한 혈압 조절군과 위약군의 기본적인 환자 특성을 살펴보면, 평균 연령은 66세, 평균 수축기/이완기 혈압은 145/81 mmHg, HbA1C는 7.5%, 미세혈관 및 대혈관 질환의 병력이 있는 비율도 42%로 두 군간의 차이가 없었다.

또한 양 군 모두 혈압강하제를 복용하는 비율이 75%, ACE 억제제 복용률도 43%로 동일하였으며, statin 복용률은 두 군 모두 30%에 약간 미치지 못하였다.

대상 환자 선정기준은 55세 이상의 제2형 당뇨병 환자로, 혈관 질환에 대한 위험인자를 가지고 있어야 하고, 환자들은 고혈압 유무와 상관없이 선정되었다.

연구의 primary outcome은 대혈관 합병증(비치명적 뇌졸중, 비치명적 심근경색이나 여러 심혈관계 원인으로 인한 사망), 미세혈관 합병증(신증 악화나 새로운 발병, 당뇨병성 망막병증의 새로운 발병) 예방이었다.

등록된 총 12,877명의 환자 중 1,737명이 중도 탈락하여 11,140명이 임상에 참여하였으며 혈압 조절 평가군에서는 아서틸?을 기반으로 한 병용요법(perindopril 4mg+ indapamide 1.25mg)군과 위약군으로 나뉘어 임상시험이 진행되었으며, 4.3년 간 추적 관찰 조사를 하였다.

그 결과, 아서틸?을 기반으로 한 병용요법(perindopril 4mg+ indapamide 1.25mg)군과 위약군에서 각각 73%, 74%의 adherence rate을 보였으며, 각각 87%, 88%의 환자가 마지막 시점에서 평가되었다. <그림2>

 

추적 관찰이 완료되는 시점에서 다른 보조적인 치료를 받고 있는지를 살펴본 결과, 위약군에서 ACE 억제제를 비롯한 혈압강하제를 더 많이 투여 받고 있었으며, 위험 요소에 대한 결과에 대해 살펴보니 아서틸?을 기반으로 한 병용요법(perindopril 4mg+ indapamide 1.25mg)군에서 수축기 및 이완기 혈압이 더 많이 감소하였고, HbA1C는 두 군 모두 6.9%로 감소하였으며, 다른 위험 요소들에 대한 수치들은 양 군 간의 차이가 없었다.

ADVANCE 연구 결과

본 연구에서의 혈압 감소는 아서틸?을 기반으로 한 병용요법(perindopril 4mg + indapamide 1.25 mg)군이 위약군에 비해 수축기 혈압 5.6 mmHg, 이완기 혈압 2.2 mmHg 정도 더 감소하였다.

UKPDS에서는 당뇨병 환자들의 심혈관 보호를 위해 수축기 혈압을 145 mmHg까지 낮추었지만, 이번 결과를 토대로 수축기 혈압을 135 mmHg까지 더 낮출수록 심혈관 보호에 더욱 효과적인 것으로 밝혀졌다.

사망률과 이환율에 대한 주요 결과를 살펴보면, 아서틸?을 기반으로 한 병용요법(perindopril 4mg + indapamide 1.25mg)군에서 총 사망률이 14% 더 감소하였다. <그림3>

 

그 중, 심혈관사고로 인한 사망이 약 18％ 감소하여 통계적으로 유의하였고, 비심혈관계 사망은 약 8% 감소하여 위약군과 유의한 차이가 없었다.

Combined primary outcome인 주요 대혈관 또는 미세혈관 사고의 경우, 아서틸?을 기반으로 한 병용요법(perindopril 4mg+ indapamide 1.25mg)군에서 상대 위험도가 9％ 더 감소하였으며 이는 통계적으로 유의하였다.

연령, 성별, 혈압 정도, 고혈압의 기왕력, HbA1C에 따른 결과의 차이는 없었으며 기존 결과와 유사하였다. 그 외 약제에 따른 primary endpoint의 차이도 없었다.

모든 관상동맥 사고의 경우는 아서틸짋을 기반으로 한 병용요법(perindopril 4mg+ indapamide 1.25mg)군에서 상대 위험도가 14% 감소하였다. 뇌혈관 사고의 경우에는 두 군 간의 유의한 차이가 없었다.

또한 미세알부민뇨의 새로운 발병은 21％ 감소하였고, 신증의 새로운 발병 또는 악화는 약 18％ 감소하였다. <그림4>

 

당뇨병성 망막병증의 경우도 두 군 간의 유의한 차이가 없었는데, 이에 대해서는 좀 더 상세한 연구가 진행되어야 할 것으로 보인다.

이번 ADVANCE 연구 결과를 UKPDS 및 Micro-HOPE 연구 결과와 비교해 보았을 때, ADVANCE 연구에서 혈압이 가장 많이 감소하였으며, 타 연구들과 달리 기존 치료로 ACE 억제제가 사용되었으며, statin의 사용은 HOPE의 2배 정도였고, HbA1C는 가장 낮게 조절되었으며, 총 사고 발생률도 가장 낮았다. 총 사망률도 UKPDS, Micro-HOPE, LIFE 연구와 비교할 때 가장 낮은 것으로 나타났다.

아서틸?을 기반으로 한 병용요법(perindopril 4mg+ indapamide 1.25mg)으로 5년 간 치료했을 때의 예후는 다음과 같이 예상할 수 있다.   

1) 66명 중에서 한 건의 주요 혈관 사고를 예방, 2) 79명 중에서 한 건의 사망 예방, 3) 75명 중에서 한 건의 관상동맥 사고건 예방, 4) 20명 중에서 한 건의 신장 사고(대개는 새로운 미세알부민뇨의 발생)를 예방할 수 있다.

Advance genomics substudy

마지막으로 ADVANCE의 하위연구로 유전 연구에 대해 살펴보고자 한다. 이 연구는 신질환, 심질환, 혈관질환을 가지고 있는 제2형 당뇨병 환자의 유전적 프로파일(genomic profile)을 연구하여 합병증을 예방할 수 있는 인자를 발견하기 위해 실시되었다.

일반적으로 대부분 사람들의 유전자는 99.9% 동일하며, 단지 0.1%의 차이에 의해 모든 것이 결정되는 것으로 알려져 있다. 우리 유전 연구팀은 3년 전에 500여 개, 2년 전에는 5만여 개, 현재는 100만여 개의 genetic polymorphic marker들을 찾아냈으며, 이것으로 세분화된 스크리닝을 하였다.

ADVANCE genomics sub study에서는 11,140명의 당뇨병 환자 샘플을 모아 첫 번째 단계에서 약 2,000개로 스크리닝했고, 약 천 명 정도의 코카시안 당뇨병 환자의 샘플에서 약 5억 개의 유전자형을 찾아냈다.

다음으로 당뇨병의 유병 기간이 극도로 긴 사람들의 유전자형을 찾아보았다. 연령에 상관없이 알부민뇨가 있으며 당뇨병 유병기간이 10년 이하인 경우를 실험군, 알부민뇨가 없으며 유병기간이 10년 이상인 경우를 대조군으로 정했다.

대조군의 경우, 당뇨병 유병 기간이 더 길어져야 알부민뇨의 수치가 상승하는 경향을 보여 당뇨병에 더욱 민감한 사람들이 있을 것이라는 가정을 하게 되었고, 여러 쌍의 당뇨병 민감도에 관련된 유전자들을 찾아내게 되었다.

이러한 연구의 목적은 아시안인과 유럽인의 민감도에 관한 공통 부분, 심장, 신장, 뇌, 간의 민감도에 관한 공통 부분, 남성 및 여성 혹은 젊은 층과 고령층 간의 민감도 및 저항성에 관한 공통 부분 및 유전형과 환경간의 상호관계를 알아내려고 하는 것이다.

또한 Predictive Ecogenomic도 확립해가고 있는데, 이것의 목적은 개인적인 위험도 예측을 통해 최적화된 예방 및 치료를 실시하기 위해서이다. 이러한 Informaton-based medicine(IBM)이 제약 환경 및 의료 서비스분야 사업을 변화시키고 있다.

결 론

요약하자면, ADVANCE 연구를 통해 혈압 강하 및 심혈관 보호를 위한 기존 치료에 아서틸짋을 기반으로 한 병용요법(perindopril 4mg+ indapamide 1.25mg)이 부가되었을 때, 강력한 혈압 조절 효과와 함께 추가적인 심혈관 보호 효과가 나타났다.

아서틸?을 기반으로 한 병용요법(perindopril 4mg+ indapamide 1.25mg)은 총 사망률을 14％ 감소시키고, 그 중 심혈관계 사망을 18％, 주요 혈관 사고를 9％, 총 관상동맥 사고를 14％, 신장 질환으로 인한 사고를 21％ 감소시켰다.

또한 이 연구에서 아서틸?을 기반으로 한 병용요법(perindopril 4mg+ indapamide 1.25mg)에 대한 내약성은 우수하였으며, 부작용도 거의 없었다.

이번 ADVANCE 연구에서 보여진 임상적 이점들이 전 세계 당뇨병 인구의 절반에만 적용된다고 해도 5년 동안 약 150만 명의 생명을 구할 수 있을 것이다.