항히스타민제의 최신 지견

얼마전 일본 도쿄에서 열린 항히스타민제와 관련한 전문가 강연(Expert Lecture Meeting)에서 항히스타민제로 인한 이튿날 아침의 졸음이나 집중력·판단력·작업 능률의 저하를 일컫는 impaired performance에 미치는 영향과 항히스타민제가 유발하는 이러한 위험성과 예방을 위한 치료 전략이 소개됐다.

Expert Lecture Meeting

항히스타민제의 최신 지견

- 항히스타민제의 impaired performance에 대해 -

강연1

Allergy medication in Japanese volunteers : treatment effect of single doses on nocturnal sleep architecture and next day residual effect

항히스타민제로 인한 아침 졸음이나 impaired performance에 미치는 영향

 Yuji Kumagai 교수  Department of Pharmacology,  Kitasato University

강연1에서는 쿠마가이 교수가 항히스타민제로 인한 복용 다음날 아침의 졸음, 집중력·판단력·작업 능률에 미치는 영향에 대한 연구결과를 소개하고 펙소페나딘이 졸음에 미치는 영향 뿐만 아니라 다음날 impaired performance를 일으킬 가능성이 낮다고 밝혔다.

사전 제공된 부작용 정보가 졸음 부작용 유발

일반적으로 항히스타민제에는 졸음 유발이 문제점으로 지적되고 있다. 하지만 같은 항히스타민제라도 각 약제마다의 특징이 있다.

1세대 항히스타민제에는 졸음이나 항콜린 작용이 강하다고 알려져 있는 반면 펙소페나딘은 졸음이나 impaired performance가 적다고 알려져 있다.

졸음을 객관적으로 평가하기는 매우 어렵다. 쿠마가이 교수가 직접 실시한 내과계 약물의 제 I상 시험에서는 위약투여군에서 보고된 졸음 증상의 비율은 약 2%인데 비해, 정신과계 약물의 제 I상 시험에서는 위약 투여군에서도 약 50%의 졸음 증상이 보고됐다(그림1).

 

교수는 “이러한 배경에는 정신과계 약제의 시험에서는 모든 피험자에 사용되는 약제의 졸음 부작용 가능성에 대해서 사전에 설명한 것이 영향을 주는 것”이라고 지적하고 환자의 졸음을 정확하게 파악하기 어렵다고 밝혔다.

제2세대 항히스타민제 펙소페나딘은 수면이나 인지기능에 영향없고 주간 졸음도 잘 발생하지 않아

이어 쿠마가이 교수는 제1세대 항히스타민제(클로프페니라민)과 제2 세대 항히스타민제(펙소페나딘)이 수면구조에 미치는 영향을 비교한 three-way 크로스오버 비교시험의 결과에 대해 보고했다.

이 시험은 교수가 강연2의 연자를 맡은 힌드마치(Hindmarch) 교수의 도움을 얻어 실시됐다.

건강한 성인 18명을 대상으로 위약, 클로르페니라민 6mg, 펙소페나딘 120mg를 순서대로 야간에 단회투여하고 투여 후 3기로 나누어 수면다원검사(PSG) 및 다음날 아침 정신운동기능·진정작용을 평가했다.

일반적으로 건강한 성인의 경우, REM 수면부터 시작되는 수면사이클은 제1·2 단계(얕은 잠), 제3·4 단계(깊은 잠：서파수면)를 거쳐 다시 REM 수면에 돌아온다. 이를 1사이클 약 90분동안 반복한다(그림2).

 

취침전 23시에 약제를 투여하고 이튿날 아침 정신운동기능·진정평가를 한 다음 다시 수면까지 걸린 시간을 측정한 결과, 펙소페나딘 투여군은 수면잠복(sleep latency, 불을 끈 후 잠들기까지의 시간)을 단축시키지 않았다(그림3).

 

즉 펙소페나딘은 수면구조에 영향을 주지 않기 때문에 안정된 수면을 할 수 있다. 다음날 졸음도 나타나지 않았다.

그 이유에 대해 쿠마가이 교수는 “펙소페나딘은 지용성이 낮고 혈액뇌관문을 잘 통과하지 않기 때문에 뇌로의 이행성이 낮은게 영향을 주었다”는 견해를 나타냈다.

교수는 또 여전히 항히스타민제의 가려움 억제 작용이 졸음과 관련있다고 생각하는 의사가 많다고 지적하고 “지금까지 연구에서 펙소페나딘의 가려움 억제작용은 다른 약제보다 결코 떨어지지 않는 것으로 나타났다(그림4).

 

진정성을 가진 항히스타민제가 집중력·판단력·작업능률의 저하라는 impaired performance를 일으킬 가능성이 높다는 점을 감안하면, 이러한 영향이 적은 펙소페나딘의 유용성은 더욱 뚜렷해진다”고 강조했다.

강연2

The impact of antihistamines on cognition and performance: future prospects and strategies to reduce impairment

항히스타민제가 인지기능과 일상생활에 미치는 영향：impaired performance 예방을 위한 치료전략

 Ian Hindmarch 교수, Professor Emeritus, University of Surrey, UK and honorary Professor, Chonnam University Hospital, Korea

항히스타민제 중에는 진정작용 때문에 인지기능이나 정신운동기능의 저하, 졸음을 유발시키는 것으로 알려져 있다. 그러나 이러한 진정성의 영향이나 impaired performance의 위험성은 정확하게 평가되지 않고 있다.

힌드마치 교수는 강연에서 항히스타민제에 의한 impaired performance 및 행동장애의 발생 상황 등에 관련한 지견을 소개하고 안전한 항히스타민제 선택의 중요성에 대해 설명했다.

항히스타민제로 인한 인지기능·정신운동기능 저하는 약제 뇌이행성 탓

항히스타민제는 히스타민 H1수용체에 길항하여 마스트(비만)세포에서 유리된 히스타민에 의해 발생한 알레르기 증상을 낮춰준다. 하지만, 일부 약제 중에는 혈액뇌관문을 통과해 뇌속으로 이행하여 각성 수준을 낮춰 인지기능이나 정신운동 기능을 저하시키는 경우가 있다.

예를 들어 항히스타민제 중에는 위스키 90mL를 마신 상태처럼 집중력·판단력·작업능률의 저하를 초래한다고 보고돼 있다.

그러나, 이러한 영향을 당사자가 객관적으로 평가하기는 쉽지 않다. 실제로 항히스타민제에서 나타나는 중추억제작용에 대해 ‘문제없다’고 말하는 환자도 반응시간이나 조작의 정확성 등 신체적/정신적 퍼포먼스를 관찰하는 객관적 검사에서 impaired performance가 저하된 것으로 나타났다.

힌드마치 교수는 각종 항히스타민제로 인한 장애발생률을 평가하기 위해 과거 문헌을 메타분석했다. 그 결과, 펙소페나딘에서는 impaired performance의 보고사례를 찾아볼 수 없는 것으로 밝혀졌다.

펙소페나딘은 뇌로의 이행률이 낮다. 장애의 정도는 뇌속 H1수용체 점유율과 관련한다고 보고돼 있다.

교수는 또 “비교적 중추이행성이 낮은 약제라도 실제 사용량이 어느 정도인지가 중요하다”고 지적했다.

알레르기 질환의 약물치료는 환자 증상에 맞춰 투여량을 적당히 조절하는게 상식이지만, 2002년 영국에서 실시된 조사에서는 두드러기 환자의 84%, 알레르기성 비염 환자의 73%가 추천 용량 이상의 항히스타민제를 투여받은 것으로 보고됐다. 그러나 펙소페나딘의 평균 투여량은 추천용량(1일 120mg)과 거의 동등한 1일 115.0mg이었다.

그는 “투여량이 많아진만큼 신경계에 미치는 영향도 증가한다. 따라서 실제 투여량에서 얼마만큼의 영향이 발생하는지도 유의해야 할 점”이라고 지적했다.

교수는 아울러 항히스타민제에서 나타나는 impaired performance의 영향을 객관적으로 검증하기 위해 실시된 임상시험도 소개했다.

이 시험은 건강한 자원자 24명(일본인)을 대상으로 펙소페나딘(60mg, 120mg), 프로메타딘(25mg), 위약을 투여하고 이중맹검무작위화 크로스오버법으로 주간의 5개 시점(10:30, 11:30, 13:30, 15:30, 17:30)에서 나타나는 인지기능, 정신운동기능을 나타내는 8개 지표를 평가한 것이다.

그 결과, 펙소페나딘 투여군은 60mg, 120mg 모든 용량에서 전체 시점 및 지표에 대해 장애가 나타나지 않았다(그림5).

 

일상생활에서 나타나는 impaired performance 가운데 가장 우려되는 것은 운전능력에 미치는 영향이다.

펙소페나딘은 중추신경계 영향안줘

진정작용을 가진 약제는 운전시 나쁜 영향을 미칠 수 있다는 이유로 미국에서는 37개주와 워싱턴 D.C.에서 진정성 항히스타민제복용 후 운전을 규제하거나 관련 부칙을 세워놓고 있다(2006년 6월 현재, 그림6).

 

힌드마치 교수는 펙소페나딘이 운전능력에 영향을 미치지 않는다는 증거를 제시하면서 펙소페나딘은 규제 약물의 대상이 아님을 강조했다.

일본인을 대상으로 한 이 시험에 따르면 펙소페나딘은 자동차의 브레이크 조작에 영향을 주지 않는 것으로 확인됐다(그림7).

 

교수는 그 이유에 대해 “펙소페나딘은 친수성이라서 중추로의 이행성이 적어 장애가 나타나기 어렵기 때문”이라고 설명했다.

중추 억제는 운전능력 뿐만 아니라 노동생산성에도 큰 영향을 준다고 보고돼 있다. 1996년에 Gilmore 등이 3,394건의 업무에서 과실과 복약 중인 약제의 관련성을 조사한 결과, 진정성 항히스타민제의 복용으로 부상위험이 50% 상승하는 것으로 밝혀졌다.

이상의 지견을 근거로 힌드마치 교수는 “impaired performance를 예방하려면 펙소페나딘처럼 수면이나 일상생활에 영향을 주지 않으면서 노동생산성이나 QOL 개선을 기대할 수 있는 약제를 선택하는 것이 옳은 처방”이라고 말하고 강연을 마무리했다.