현재 신장질환을 동반하는 고혈압 치료에는 레닌·안지오텐신(RA)계 억제제가 제1선택제로 추천되고 있다. 하지만 강압목표를 달성하려면 다제병용 요법이 필요한 경우가 많아 초기부터 Ca길항제 등을 병용하고 있는데, 최근 주목을 모으고 있는 것이 T형 Ca길항제(T-CCB)의 신장보호 작용이다. 얼마전 제49회 일본신장학회에서 열린 심포지엄 ‘신장질환을 동반하는 고혈압 치료-RA계 억제제와 T형 Ca길항제의 유용성’에서 킨키대학 아리마 슈지 교수가 발표한 T-CCB efonidipine의 신장애진행 억제효과에 대해 알아본다. 아울러 연세대의대 신장내과 한대석 교수에게는 ‘신기능 보호 효과 관점에서 T형 칼슘 통로 차단제의 역할’에 대한 견해도 함께 알아보았다.

49th Japanese Society of Nephrology

신장질환 동반 고혈압의 치료

RA계 억제제와 T형 Ca길항제의 유용성

  아리마 슈지 일본킨키의대 교수 

신기능 장애 진행에 RA계 관여

신기능 장애의 진행에는 RA계, 특히 안지오텐신II(AII)가 중심 역할을 한다. 때문에 일본고혈압학회의 ‘고혈압 치료가이드라인 2004’(JSH2004)에서는 신장 질환을 합병한 고혈압 치료의 제1선택제로 ACE억제제 또는 AII 수용체 길항제(ARB) 등 RA계 억제제를 추천하고 있다.

신기능 장애가 진행할 때 나타나는 공통된 메커니즘은 사구체고혈압, 요단백, 요세관간질장애·섬유화이며, 신기능 장애 진행을 차단하기 위해서는 이를 모두 개선시켜야 한다.

사구체 혈압이 높아지는 이유는 당뇨병, 사구체신염 등에 의한 네프론수 감소, 식염감수성 고혈압 때문이다.

사구체 고혈압을 개선시키기 위해서는 수출세동맥을 확장시키는게 효과적이다. 따라서 수출세동맥을 강력히 수축시키는 AII의 작용을 차단시키는 RA계 억제제가 유용하다.

한편 L형 Ca채널(LCC)은 수입세동맥에만 존재하기 때문에 L형 Ca길항제(L-CCB)은 수입세동맥만 확장시켜 오히려 사구체 내압을 상승시킬 수 있다.

즉, L-CCB가 전신 혈압을 강력히 저하시킨 상태에서는 사구체 내압은 변화하지 않는다고 보지만, 전신의 강압이 부족한 경우에는 사구체 고혈압은 낮아지지 않아 신기능 장애가 진행할 가능성도 있다는 것이다.

또한 사구체 내압의 저하는 요단백 감소를 위해서도 필요한 조치다. 2형 당뇨병 환자의 요중 알부민 배설에 미치는 ARB 발살탄과 L-CCB 암로디핀의 영향을 비교한 MARVAL Study에서는 양쪽군 모두 혈압이 낮아졌지만, 요단백은 발살탄군에서만 유의하게 낮아졌다.

이처럼 요단백 감소에 관해서도 RA계 억제제는 L-CCB보다 우수하다고 볼 수 있다.
요세관 간질장애·섬유화를 억제하려면 요세관간질영역의 만성허혈을 개선시키는게 중요하다.

여기에는 수출세동맥을 확장시켜 간질의 혈류를 증가시키고 동시에 간질의 세포증식·섬유화를 촉진시키는 AII의 작용을 차단시키는 RA계 억제제가 효과적이라고 알려져 있다. 반면 L-CCB에는 이러한 작용은 나타나지 않았다.

T-CCB가 사구체고혈압, 요단백, 요세관간질장애·섬유화 개선

신기능 장애가 진행할 때 나타나는 공통 메커니즘인 사구체고혈압, 요단백, 요세관간질장애·섬유화에 미치는 efonidipine의 영향에 대해서도 검토해 보았다.

수출세동맥에는 LCC가 존재하지 않지만 T형 Ca채널(TCC)은 존재하기 때문에 L-CCB인 니페디핀, 니카르디핀 등은 수입세동맥을 확장시키지만, 수출세동맥은 확장시키지 않는다.

한편 LCC 외에 TCC도 차단하는 efonidipine은 수입세동맥 뿐만 아니라 수출세동맥도 동일하게 확장시킨다. 때문에 efonidipine은 사구체 내압을 저하시켜 사구체고혈압을 개선시킨다고 생각된다.

요단백에 미치는 영향과 관련해 신질환을 가진 고혈압환자에게 efonidipine은 ACE억제제와 동일한 요단백 감소효과를 보이지만, ACE억제제와는 달리 신기능(Ccr)을 저하시키지 않고 요단백을 감소시키는 것으로 나타났다(그림1).

 

요세관 간질장애·섬유화에 미치는 영향과 관련하여 efonidipine은 수출세동맥을 확장시켜 간질의 혈류량을 늘린다는 점에서 이 영역의 허혈을 개선시켜 요세관 간질의 섬유화를 억제시키는 작용을 가진 것으로 판단된다.

신장의 5/6을 적출한 래트에서는 TCC를 특이적으로 차단하는 efonidipine의 광학 이성체 R(－)체가 혈압에 영향을 주지 않으면서 요단백, 혈청 크레아티닌, 신장 Rho 키나제 활성을 저하시켜 간질의 섬유화를 억제시키는 것으로 보고돼 있다. 또한 기존의 L-CCB는 레닌활성을 항진시키지만 T-CCB는 레닌활성의 항진을 억제시킨다는 보고도 발표됐다.

알도스테론이 농도의존적으로 수출세동맥 수축

신기능 장애를 동반하는 고혈압은 혈압 조절이 어렵고 요단백이 감소하지 않는 경우도 많다.

그 원인으로 주목되는 것이 알도스테론이다. 알도스테론은 혈관장애, 부정맥, 심근섬유화·리모델링 등에도 관여하지만, RA계 억제제 투여 중에 낮아진 혈중 알도스테론 농도가 재상승하는 알도스테론·브레이크스루(escape 현상)도 비교적 자주 나타난다.

Sato 등은 2형 당뇨병성 신부전 환자 45명을 대상으로 ACE억제제가 신보호 작용에 미치는 escape 현상의 영향에 대해 검토했다(Sato A, et al. ：Hypertension；41：64-68, 2003).

그 결과, ACE억제제 투여 중에 escape 현상을 보이지 않은 27명에서는 요단백이 매우 뚜렷하게 감소했지만, escape 현상을 보인 18명(40%)에서는 혈압이 낮아져도 요단백은 감소하지 않았고, 항알도스테론제(스피로놀락톤)를 투여하고 나서야 요단백이 감소했다. 그나마 효과마저 충분치 못했다.

알도스테론이 신장 미세순환에 미치는 영향에 대해 검토한 결과에서는 알도스테론은 농도의존적으로 수출세동맥을 수축시켰지만, 이 수축은 스피로놀락톤으로는 억제되지 않았다.

이처럼 알도스테론에는 스피로놀락톤으로 차단되는 미네랄코르티코이드 수용체를 개입시킨 작용 외에 다른 작용을 가질 가능성을 생각할 수 있다.

T-CCB efonidipine이 알도스테론 억제

대사증후군의 배경을 이루는 인슐린저항성이 존재하면 수입세동맥이 확장하여 사구체 내압이 상승하고 사구체가 딱딱해지면서 신장애를 일으킨다.

신장애의 진행을 억제시키기 위해서는 사구체고혈압을 개선시키고 단백뇨를 감소시키는 게 중요한데, 최근에는 알도스테론이 신장애나 심혈관질환에 강력하게 관여하는 것으로 밝혀져 알도스테론 억제의 중요성도 지적되고 있다.

실제로 초기 2형 당뇨병성 신부전 환자 45명에게 ACE억제제를 투여해 검토한 결과, 전체 평균에서 요중알부민 배설량이 유의하게 낮아진 것으로 나타났지만, 혈중 알도스테론이 재상승하는 escape 현상을 보인 18명에서는 요중알부민 배설량이 저하되지 않았다.

게다가 이러한 증례에 스피로놀락톤을 투여하면 요중알부민 배설량은 낮아지긴 하지만 충분치 못하고, 알도스테론에는 스피로놀락톤으로 차단되는 미네랄코르티코이드 수용체를 매개하지 않는 작용도 있는 것으로 나타났다.

알도스테론은 Ca자극으로 인해 부신피질 구상층 세포에서 분비되는데 구상층 세포로 Ca이 흡수되는데는 TCC가 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.

실제로 L-CCB인 니카르디핀과 T-CCB인 미베프라딜은 모두 칼륨 자극에 의한 알도스테론 분비를 거의 완전히 억제시킨다. 하지만 AII 자극에 의한 분비는 미베프라딜이 더욱 강력하게 억제하여 부신피질 자극 호르몬(ACTH)에 의한 분비는 미베프라딜만이 억제하는 것으로 보고되고 있다.

또한 LCC와 TCC의 양쪽 모두를 차단하는 efonidipine은 사람부신 유래 H295R 세포에서 분비되는 알도스테론을 낮은 농도로 강력히 억제시킨다.

그리고 RA계 억제제를 사용하지 않은 고혈압 환자에서 다른 Ca길항제를 efonidipine으로 교체하면 혈중 알도스테론 농도가 유의하게 낮아진다는 보고도 있다.

개인적인 검토 결과에서도 스피로놀락톤으로 억제되지 않은 알도스테론에 의한 수출세동맥 수축작용이 T-CCB인 efonidipine으로 억제된 것으로 나타났다. 따라서 알도스테론 억제면에서는 T-CCB는 RA계 억제제보다 더 효과적이라고 생각된다.

T-CCB는 수출세동맥을 확장하여 사구체 내압을 낮추고, 사구체 고혈압을 개선시켜 신장애를 가진 고혈압환자에서 ACE억제제와 동일한 요단백 감소 효과를 보인다는 보고도 있다는 점에서 개인적으로는 대사증후군 고혈압 치료에 T-CCB를 사용할 경우 매우 많은 장점을 얻을 수 있을 것으로 생각된다.(그림2)

 

또한 TCC의 차단은 알도스테론 분비만 억제시켜서는 불가능하며 신장에서의 알도스테론 작용까지 동시에 억제시켜야 한다고 생각된다.

간단히 말하자면 장기 보호 관점에서는 RA계 뿐만 아니라 레닌·안지오텐신·알도스테론(RAA)계도 제대로 억제시켜야 하며 이는 RA계 억제제에 T-CCB를 병용할 경우 강압 뿐만 아니라 장기보호 면에서도 다른 작용 메커니즘을 통해 상승적인 효과를 기대할 수 있다는 것이다.

이상의 결과와 같이 LCC와 TCC의 양쪽 모두를 차단하는 efonidipine은 AII 자극 뿐만 아니라 칼륨이나 ACTH 자극에 의한 알도스테론 분비도 억제한다는 점에서 알도스테론의 억제에 관해서는 RA계 억제제보다 우수하다고 생각된다.

골수혈류량 증가시켜 Na 배설 촉진시키는 T-CCB

신질환 환자의 혈압 관리에는 야간혈압이나 조조혈압의 조절이 매우 중요하다. 이를 위해서는 안정적으로 장시간 작용하는 강력한 강압제를 선택하는게 당연하지만, 교감신경 활성을 억제하는 것도 중요하다.

만성신부전 환자에서는 교감신경 활성이 항진하여 혈압이 상승한다는 점과 신질환에서는 교감신경 활성을 억제함으로써 신장애의 진행을 억제시킬 수 있다고 보고됐다.

특히 기존의 L-CCB에는 교감신경 활성을 항진시키는 약제가 많아 주의가 필요하다.
Geshi등은 L-CCB에서 T-CCB인 efonidipine으로 교체한 결과, 24시간 평균 심박수, 야간 평균 심박수, 야간 평균 교감신경활성이 유의하게 억제됐다고 보고했다(표).

 
따라서 야간·조조 혈압을 잘 조절할 수 없는 고혈압 증례에 대해서는, Ca길항제를 L-CCB에서 efonidipine로 변경하는 것도 하나의 방법이라고 생각된다.

또한 신질환 환자에서는 야간의 혈압상승에 식염이 관여하는 경우가 많아 염분을 줄이는 것도 중요하다.

줄이기 어려운 경우에는 이뇨제 사용도 고려해야 하지만 실제 임상에서는 염분을 줄이기 어려운 경우도 많아, 신기능이 어느 수준까지 낮아지게 되면 이뇨제도 사용하기 어렵다. 따라서 감염 및 이뇨제 외에 Na배설을 촉진시키는 방법이 필요하다.

신장의 골수질 혈류량을 증가시키면 Na배설은 증가한다. 골수질 혈류량은 골수질의 pericyte라는 혈관평활근양 세포에 존재하는 LCC와 TCC의 양쪽을 모두 차단시키면 증가하게 된다.

실제로 efonidipine이 Na배설량을 증가시킨다고 보고됐으며(그림3), 감염이나 이뇨제 사용이 곤란한 경우에는 Ca길항제 중에서도 efonidipine을 사용하면 Na배설량을 증가시킬 수 있다.

 

앞서 설명한 것처럼 신기능 장애를 동반하는 고혈압 치료에서 T-CCB가 갖는 의미는 (1) 전신혈압을 저하시킨다 (2) 수출세동맥을 확장시켜 사구체 내압을 저하시킨다 (3) 신기능을 떨어트리지 않고 요단백을 감소시킨다 (4) 레닌 분비를 자극시키지 않는다 (5) 알도스테론의 생산 및 작용을 억제시킨다 (6) 간질의 섬유화를 억제시킨다- 등을 들 수 있다.

지난 2004년에 발표된 일본 고혈압 가이드라인(JSH2004)에서도 “efonidipine은 LCC와 함께 TCC 억제 효과를 통해 심보호 효과와 함께 신보호 효과도 제공한다”고 기재돼 있다.

JSH2004에서는 만성 신질환을 합병한 고혈압을 치료하는데 있어 Ca길항제는 ‘강압이 불충분한 경우’에 병용한다고 언급하고 있지만, 향후에는 efonidipine이 Ca길항제를 병용할 때 가장 우선적으로 선택하는 약제, 그리고 ACE억제제나 ARB처럼 제1선택제의 자리를 차지할 수 있을 가능성도 있다고 생각된다.

신기능 보호 효과 관점에서 T형 칼슘 통로 차단제의 역할

 한대석 교수 연세의대 신장내과

만성 신장질환의 진행을 억제하기 위해서는 다각적인 접근이 필요하다.

현재까지 알려진 치료들로는 철저 혈압조절 및 단백뇨의 감소, 당뇨환자인 경우 철저한 혈당의 조절 등이 주된 치료를 이루고 있으며 이를 위해 다양한 약제들이 사용되고 있다.

혈압조절 및 단백뇨 감소를 위해서는 레닌 안지오텐신 전환효소 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제를 단독 또는 병합요법이 일차적으로 사용되는 것이 일반적이다.
그러나, 이들 약제의 적극적인 사용에도 불구하고, 만족할 만한 혈압강하 또는 단백뇨 감소효과를 기대하지 못하는 경우가 많다.

따라서 많은 경우에 있어 이들 약제 외에 다른 약제들과 병합요법이 필요한 실정이며, 아직까지 어떤 약제를 병합하면 신기능 보호에 더 효과가 있는지에 대해서는 정립된 바는 없다.

칼슘 통로 차단제는 가장 널리 사용되고 있는 일차 고혈압제 중 하나이며, 신질환 환자에서도 레닌 안지오텐신 전환효소 억제제나 안지오텐신 수용체 차단제 등과 병합요법으로 많이 사용되어지고 있다.

현재까지 가장 많이 사용되어진 nifedipine, diltiazem, nitrendipine, amlodipine 등의 칼슘 통로 차단제는 L형 칼슘 통로를 주로 차단함으로써 혈관 확장을 일으켜 혈압 강하효과를 나타낸다.

신장에도 L형 칼슘 통로가 존재한다. 그러나 신장에 존재하는 칼슘 통로의 유형은 다양한데 수입 세동맥에는 주로 L형이, 수출 세동맥에는 T형이 존재한다(표).

 

위에 언급한 칼슘 통로 차단제들은 주로 L형 칼슘 통로만을 선택적으로 차단함으로써 수입 세동맥을 확장시켜 사구체 고혈압을 악화시킬 수 있다.

이는 현재까지 칼슘 통로 차단제가 신질환의 진행을 억제시키지 못한다는 연구결과를 뒷받침한다.

실제로 2001년 IDNT (Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial) 연구와 2002년 MARVAL (MicroAlbuminuria VALsartan) 연구에서는 안지오텐신 수용체 차단제인 irbesartan이나 valsartan은 각각 단백뇨와 미세 단백뇨를 효과적으로 줄여주었으나 대조군으로 사용한 amlodipine은 혈압을 같은 수준으로 강하시켰음에도 불구하고 이러한 효과가 나타나지 않았다.

최근에는 L형 칼슘 통로 외에도 T형 칼슘 통로를 억제시킬 수 있는 efonidipine이나 mibefradil 같은 약제들이 개발되었다. 이러한 약제들은 기존의 L형 칼슘 통로 차단제와는 달리 T형 칼슘 통로도 같이 억제함으로써 수출 세동맥을 확장시켜 사구체 고혈압을 줄여줄 수 있다(그림1).

 

T형 칼슘 통로 차단제의 이러한 효과는 여러 동물 실험에서 확인이 되었으며, 동물모델에서는 단백뇨를 줄이고 신장 보호기능이 있음이 보고되었다.

임상적으로도 T형 칼슘 통로 차단제의 신기능 보호효과에 대한 보고가 있었다. 2003년 Hayashi 등은 만성 신질환 환자 68명을 대상으로 T형 칼슘 통로 차단제인 efonidipine과 ACE 차단제를 48주 동안 투여하여 효과를 비교하였는데, 이 연구에서 efonidipine은 ACE 차단제와 마찬가지로 단백뇨 감소효과를 보여 T형 칼슘 통로 차단제가 신기능 보호효과가 있음을 시사하였다(그림2).

 

아직까지 T형 칼슘 통로 차단제가 신기능 보호효과가 있을 것이라는 근거는 주로 혈역학적인 측면에서 수출 세동맥의 확장에 의한 사구체내 고혈압 감소효과로 생각된다.

그러나, T형 칼슘 통로 차단제의 신기능 보호효과는 혈역학적인 효과 외에도 다른 효과도 있는 것으로 보인다. 수출 세동맥을 확장시킴으로써 기대되는 또 다른 효과는 간질의 혈류량을 증가시켜 요세관간질의 허혈을 개선함으로써 간질 섬유화를 억제시킬 수 있다는 것이다.

신장의 5/6을 적출한 쥐 실험모델에서 efonidipine은 요단백, 혈청 크레아티닌, 신장의 Rho 키나제 활성을 저하시켜 간질의 섬유화를 억제시키는 것으로 보고되었다.
또한 T형 칼슘 통로 차단제는 L형 칼슘 통로 차단제와 달리 rennin 유리를 억제하고, 메산지움 세포에서 NF-κB를 억제시키며 신세뇨관에서 나트륨 배출을 증가시키는 것으로 보고되었다(그림3).

 

T형 칼슘 통로 차단제의 신장 보호효과의 중요한 기전 중 다른 하나는 알도스테론 억제효과이다.

최근 알도스테론은 만성 신장질환 진행에 중요한 역할을 하고 있음이 알려졌다. 알도스테론은 칼슘 자극으로 인해 부신 피질 구상층 세포에서 분비되지만, 구상층 세포로 칼슘이 흡수되는 데에는 T형 칼슘 통로가 중요한 작용을 한다.

이는 T형 칼슘 통로 차단제가 알도스테론 분비에 영향을 줄 수 있음을 시사하며, 실제로 Rossier 등은 2형 안지오텐신이나 KCl 투여로 인해 자극된 알도스테론 분비가 T형 칼슘 통로 차단제에 의해 효과적으로 억제됨을 보고하였다.

레닌 안지오텐신계 차단제를 투여받는 환자들에게서는 낮아진 혈중 알도스테론 농도가 재사승하는 알도스테론 escape 현상이 나타나며, 이러한 환자들에게서 항알도스테론제인 spironolactone을 투여하면 효과적으로 단백뇨를 감소시키는 것으로 보고되었다.

또한 알도스테론은 농도 의존적으로 신장 사구체 수출 세동맥을 수축시키며, spironolactone을 투여하여도 수축이 억제되지 않는 것으로 보아, mineralocorticoid 수용체와는 독립적으로 알도스테론의 작용효과가 있을 것이라 생각된다.

T형 칼슘 통로 차단제인 efonidipine은 알도스테론에 의해 수축된 수출 세동맥을 효과적으로 확장시킴으로써 사구체 고혈압을 줄이고 신기능 보호효과를 나타낼 수 있다.

레닌 안지오텐신계 차단제의 알도스테론 escape 현상과 spironolactone과 무관한 aldosterone의 효과를 고려하면, T형 칼슘 통로 차단제는 알도스테론을 다른 약제들보다 더 효과적으로 억제할 수 있을 것으로 기대된다.

T형 칼슘 통로 차단제의 이러한 신기능 보호 효과를 감안할 때, 앞으로 레닌 안지오텐신계 차단제 외에 신질환의 진행을 억제하기 위하여 병합요법으로 사용할 수 있을 것으로 생각되며, 같은 칼슘 통로 차단제라 하더라도 기존의 L형 칼슘 통로 차단제 보다도 우선적으로 고려되어야 할 것으로 생각된다.

그러나 아직까지 T형 칼슘 통로 차단제의 신기능 보호효과는 뚜렷하지는 않아, 이를 규명하기 위해 추후 대규모 환자를 대상으로 장기간의 전향적인 연구가 진행되어야 하겠다.

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