비스포스포네이트제제 간 비척추골절과 고관절골절 발생 억제효과를 비교한 REAL(risedronate and alendronate) Study가 보고되었다(Osteoporosis International(Volume 18, Number 1 / January, 2007). 이 연구에서는 2002년 7월부터 2004년 9월까지 미국의 건강 보험 자료데이터 베이스(33,930명)를 분석하여 risedronate(12,215명) 또는 alendronate(21,615명)를 복용한 65세 이상 여성 2개군을 비교하였다. 1년간 후향적으로 관찰 연구한 결과 고관절골절은 risedronate 투여군에서 alendronate 투여군보다 43% 감소하였고, 비척추골절은 18% 감소하였다.

비척추골절과 고관절골절에 미치는 비스포스포네이트제제의 효능에 대한 1년 연구

The RisedronatE and ALendronate(REAL) cohort study

[Abstract]

Introduction
여러 무작위 임상시험에서 risedronate와 alendronate가 골다공증이 있는 여성의 골절을 감소시키는 것으로 확인되었다. 이번 연구에서는 실제 임상에서 risedronate 또는 alendronate를 주 1회 복용하는 여성의 비척추골절과 고관절골절의 1년간 발생률을 관찰하는데 그 목적을 두었다.

Method
2002년 7월부터 2004년 9월까지 건강보험자료 데이터 베이스를 이용하여, 65세 이상 여성을 risedronate 투여군(n=12,215)과 alendronate 투여군으로 나누었다.(n=21,615) 두 투여군의 비척추골절과 고관절골절의 연간 발생률을 비교하기 위해 Cox proportional hazard modeling을 사용하였다.

Result
연구기간 중 총 507건의 비척추골절과 109건의 고관절골절이 발생했다. 치료 1년간 비척추 골절 발생률은 risedronate 투여군이 alendronate 투여군보다 18% 낮았으며 고관절골절 발생률은 risedronate 투여군이 alendronate 투여군에 비해 43% 더 낮았다.

이러한 결과는 통계적으로 여러 가지 방법으로 분석을 시행한 민감도분석(sensitivity analysis)을 통해서도 일관되게 나타났다.

Conclusion
Risedronate 투여군이 alendronate 투여군보다 치료 첫 1년간 비척추골절 및 고관절골절의 발생률이 더 낮게 나타났다.

[Introduction]
골다공증은 노령인구에서 흔히 발생하는 골격계 질환으로, 미국에서는 연간 1백만건 이상의 골절이 발생하고 있다.

골다공증 골절의 75%는 비척추골절이며, 그 중 고관절골절의 발생률은 나이가 들면서 급격하게 증가하는 것으로 알려져 있다. 이러한 골절을 예방하기 위해 미국임상가이드라인에서 모든 65세 이상 여성은 골밀도를 측정하여 골다공증 검사를 받도록 권고하고 있다.

경구용 bisphosphonate는 현재 골다공증의 가장 일반적인 치료법이다. FDA의 승인을 받은 risedronate, alendronate, ibandronate는  bisphosphonate제제 중에서 가장 많이 사용되고 있으며 여러 무작위 임상시험을 통해 척추골절을 감소시키는 것으로 확인되었다.

각 bisphosphonate 제제의 무작위 임상시험에 방법론적으로 차이가 있음에도 불구하고, 그 결과를 비교해 보면 bisphosphonate제제간의 골절감소 효과에 차이가 있을 수 있다고 시사되었다.

최소 3년간 시행한 여러 임상 연구에서 risedronate는 비척추골절 발생률을 39%까지 감소시켰으며 alendronate는 21%까지 감소시켰다. 반면 ibandronate의 비척추골절 감소효과는 나타나지 않았다.

이러한 연구 데이터들의 사후 비교분석을 통해 골절 발생이 감소하는 시기에 차이가 있음을 알 수 있다. 이들 분석에서 비척추골절이 감소하기 시작한 시기는 risedronate(1일 5mg)는 복용 6개월째,  alendronate(1일 10mg)는 복용 12개월째, 그리고 alendronate(1일 5mg)는 복용 24개월째에 나타나기 시작했다.

Bisphosphonate제제의 골절감소 정도와 발생에서 나타나는 이러한 차이는 각 약제간의 구조, 효능 그리고 결합력 차이에 있다고 볼 수 있다.

무작위 임상시험에서의 bisphosphonate제제간의 직접적인 비교는 골밀도나 골교체율 지표의 변화 등의 대체 평가변수(surrogate endpoints)에 기반하였다.

그러나 대체 평가변수와 골절 감소와의 상관성이 모든 연구에서 일관성 있게 나타나지 않았다. 이렇게 대체 평가 변수를 근거로 하는 무작위 임상시험과는 달리 대규모 환자 집단을 대상으로 한 관찰연구는 고관절골절과 같은 주요 질병평가 변수를 사용할 수 있다.

항고혈압약물치료와 스타틴(statin) 약물의 심근경색 발생 감소효과를 비교한 여러 연구처럼 다른 치료법들이 동일한 적응증에 처방될 수 있을 때 자연적으로 발생하는 치료군 간 예후요소의 몇 가지 유사성은 예견해 볼 수 있다.

2002년부터 미국에서 risedronate와 alendronate의 주 1회 치료법이 사용되기 시작하였으며, 이를 통해 실제 임상의 대규모 환자군에서 이들 약제의 골절감소 효과를 비교할 수 있게 되었다.

본 연구에서는 주 1회 risedronate 또는 alendronate를 투여 받는 65세 이상 여성의 고관절골절 및 비척추골절 발생률을 관찰하였다.

[Method]
The RisedronatE and ALendronate (REAL) cohort study는 미국의 보건 의료 서비스 이용 기록에 있는 bisphosphonate 환자들에 대한 후향적 관찰연구이다.

[Data Source]
자료 출처는 Ingenix Lab/Rx(Eden Prairie, MN; data through June 2004)의 1개의 건강보험자료원과 MedStat Marketscan(Ann Arbor, MI; data through September 2004)의 100개의 건강보험자료원이었다.

이러한 데이터는 통계적정보(성별, 연령, 데이터 선정자료), 임상경험, 그리고 외래환자 약물처방 등을 포함한 환자 특성에 대한 장기적 과거력을 포함하고 있다.

연구집단의 규모를 최대화시키기위해 모든 연구에서 2개의 데이터세트를 결합시켰다. 이번 연구를 위해 자료를 추출한 2가지 데이터에는 미국내 34개 주 1200만명의 사람이 포함됐다.

[Study Population]
연구 대상자는 주 1회 제제를 두 약물 모두 처방받을 수 있었던 시기인 2002년 7월 이후 risedronate(35mg) 또는 alendronate (35mg 또는 70mg)를 주 1회 복용한 65세 이상의 여성들이었다. 다만 다음 기준에 해당되는 환자는 제외시켰다.

1) 2002년 7월 이후 bisphosphonate제제를 처음 사용하기 전, 건강보험에 등록된 기간이 기저골절위험도를 측정하는데 필요한 6개월(182일)에 미달한 환자

2) 건강보험에 등록된 기간이 bisphosphonate제제를 처음 사용한 후 골절감소를 예측하는데 필요한 최소 관찰기간인 3개월(92일)에 미달한 환자

3) 연구참여 전 6개월 이내에 bisphosphonate제제 복용 경험이 있는 자(bisphosphonate제제를 처음 사용한 환자만을 포함시키기 위함)

4) 관찰 6개월 전, 그리고 관찰후 3개월 동안 악성종양이나 파제트병으로 진단된 자(골다공증과 관계없는 골절위험요소를 가진 환자를 제외시키기 위함)

5) 연구에 참여한 이후 첫 3개월(치료유지 최소기간)이내에 bisphosphonate 복용을 중단한 자

[Length of Observation]
골절 발생 일시, 최초 bisphosphonate 처방을 받은 이후 12개월 시점, 건강 보험 등록 최종 일시, bisphosphonate 약제들 간에 약물을 변경한 일시 또는 유지 치료의 마지막 일시 중 가장 먼저 발생한 결과 변수에 대해 주목하여 이에 대해 조사 및 검토를 시행하였다.

[Fracture Outcomes]
데이터베이스에서 비척추골절(고관절, 손목, 쇄골, 상완, 골반, 다리)과 고관절골절을 추출하였다. 총 고관절골절 109건과 비척추골절 507건이 분석되었다.

[Statistical Analysis]
Risedronate와 alendronate 투여군 간의 기본적인 특성을 평가하기 위해 이분변수들에 대해 chi-square test, 연속 변수들에는 Wilcoxon rank sum test를 이용하였다.

일차 분석을 위한 주요 관찰 항목은 6개월과 12개월간 비척추 및 고관절 골절발생이었다. Risedronate와 alendronate 투여군 사이에 나타난 골절위험도의 잠재적 차이를 보정하고, 골절 발생을 비교하기 위하여 Cox proportional hazard modeling을 사용하였다.

일차 분석 결과가 방법론에 의존적인지 알아보기 위해 2개군간 골절발생 비교에 민감도 분석을 사용했다. 여기에는 다음과 같은 내용이 포함됐다.

(1) 치료유지와 관계없이 12개월간 모든 대상자를 관찰한 intent-to-treat 분석
(2) 코호트 간 기본적인 골절위험의 차이를 보정하기 위해 경향성 점수를 이용한 proportional hazard modeling
(3) 연구집단에 대한 다른 선정기준 사용
(4) 연구결과들에 대한 다른 선정기준 사용

[Result]
Risedronate 코호트군은 주 1회, 35mg을 복용하는 환자 12,215명을 포함하였으며, 치료기간 중 평균 226일 동안 추적하였다. Alendronate 코호트군은 주 1회, 35mg(8%) 및 70mg(92%)을 복용하는 환자 21,615명을 포함하였으며, 평균 238일 동안 추적하였다.

Bisphosphonate 치료를 시작하기 전 2개코호트군의 기저 특성에는 몇가지 차이점이 있었다. 전체적으로 risedronate 투여군이 alendronate 투여군에 비해 평균연령, 병용약물이 많았으며, glucocorticoid 사용 환자나 류마티스관절염 환자도 많아 골절위험이 더 크다는 특성을 갖고 있었다.

반대로 calcitonin이나 raloxifene처럼 골절위험을 감소시키는 약물의 사용경험 역시 risedronate 투여군이 많았다. Bisphosphonate로 치료하기 전 12개월 동안, 비척추골절과 임상척추골절은 2개군에서 유사하였고 고관절골절은 risedronate 투여군이 alendronate 투여군에 비해 많았다.

Bisphosphonate 복용 후 12개월의 관찰기간 동안 비척추골절이 507명에서 발생했다. 비척추 골절의 주요 부위는 손목(30%), 고관절(21%), 다리(17%), 골반(15%), 상완(14%) 그리고 쇄골(3%) 순이었다.

109명의 여성이 고관절골절로 입원했으며, 골절부위는 전자간(intertrachanteric) (46%), 경부(transcerrical)(28%), 비특정부위(20%) 그리고 전자 또는 전자 하부(subtrochanteric)(6%) 순이었다.

비척추골절 1차 분석에서 치료 첫 3개월 동안에는 두 집단 모두 골절발생률이 비슷했다.

그러나 치료 6개월 후 risedronate 투여군이 alendronate 투여군에 비해 고관절골절률이 46% 낮았으며, (95% CI 9%-68%, p-value=0.02) 치료 12개월 후에는 risedronate 투여군에서 43% 더 낮게 나타났다.(95% CI 13%-63%, p-value=0.01)(그림1) 

 

또한, 치료 6개월 후에는 risedronate 투여군이 alendronate 투여군보다 비척추골절이 19% 더 낮게 나타났으며(95% CI 0%-35%, p-value=0.05) 12개월 후에는 18% 더 낮게 나타났다.(95% CI 2%-32%, p-value= 0.03)(그림2)

 

이러한 2개군 간의 차이는 통계적으로 여러 가지 방법으로 분석을 시행한 민감도 분석에서도 일관성 있게 나타났다.(그림3) 

 

분석방법에 따라 risedronate 투여군이 alendronate 투여군에 비해 12개월 치료기간 동안 비척추골절이 6~23% 낮게 나타났으며, 고관절골절도 30~50% 낮게 나타났다.

[Discussion]
이번 연구를 통해 alendronate를 주 1회 복용한 환자보다 risedronate를 주 1회 복용한 환자에서 고관절골절 및 비척추골절률이 더 낮은 것으로 밝혀졌다. 이 2개군에서 나타난 골절발생률의 차이는 치료시작 후 6개월과 12개월에 관찰된 것이다.

모든 관찰 연구에서는 계통 오차치(예: 선택편중, 측정치오분류)가 결과에 편견으로 작용할 수 있는데, 본 연구에서는 치료시작 당시 2개군 간의 골절위험도 차이에 기인할 수 있다.

2개군은 골절위험요인의 통계적인 차이를 가지고 있었으며, 이 차이는 측정가능한 골절위험 특성(골밀도, 가족력, 흡연 등)과 측정 불가능한 골절위험 특성에 의한 것이다.

이러한 골절위험요인이 risedronate 투여군이 alendronate 투여군보다 높게 보고되어 risedronate 투여군의 골절률이 더 높게 나타날 것으로 예상되지만 실제 관찰 결과는 다르게 나타났다.

치료 초기 3개월간 2개군 간의 골절발생률은 거의 유사했으며(이 기간에는 bisphosphonate 치료군과 위약치료군을 비교한 임상시험에서도 2개군 간의 골절발생률이 유사했다), 이는 2개군 간의 치료 초기 골절위험도가 거의 유사했음을 시사한다.

그러나 2개군의 치료 초기 골절위험도 차이는 배제시킬 수 없었다. 연구 이외의 목적으로 수집된 보건의료 서비스에 대한 자료에서 골절발생과 치료방법의 오분류가 생길 수 있다.

자료 검증을 통해 이번 의료서비스 데이터에서 나타난 골절발생률과 치료방법이 다른 자료들과 일치한다는 사실이 확인됐다.

이번 연구에서 치료 이후 발생하는 연간 골절률(비척추 골절 §2.0% 고관절 골절 §0.5%)은 임상시험에서 나타난 연간 골절률과 일치했다.(비척추 골절 2.0~2.3%, 고관절 골절 0.4%~0.7%)

이번 연구자료에서 나타난 bisphosphonate 사용자 중 25%가 risedronate 환자였으며 같은 기간 미국 전역에서 bisphosphonate 처방의 24%가 risedronate에 해당했다.

관찰 연구의 장점은 결과를 일반화 시킬 수 있다는 것이다. 반대로 실제 임상으로 무작위 임상 시험결과를 일반화시키는 것은 의료전문가, 의료서비스의 질, 치료과정 그리고 환자 유형과 관련한 두 집단 간 차이에 의해 제약이 있을 수 있다. 의료진에 의해 골다공증 치료가 고려된 환자들 대부분이 무작위 시험 선정 적합 기준에 부합되지 않았던 것이 그 예이다.

이번 관찰연구대상은 미국의 여러 건강보험자료에서 얻어졌으며 과거력을 포함하여 건강 상태가 다양한 사람들로 구성되어 있어 결과는 일반화시킬 수 있다. 게다가 이번 연구의 치료유지 관찰기간은(232일) 과거 발표된 bisphosphonate 치료 평균 유지기간과(245일) 일치한다.

결론적으로, 이번 관찰 연구에서 risedronate를  복용한  환자군이 alendronate를 복용한 환자군에 비해 첫 1년간 고관절골절 및 비척추골절이 더 낮게 나타났다. 이러한 결과는 두 군의 기본적인 골절위험도 차이로는 설명할 수 없는 것으로 보인다.

또, 관찰된 골절 발생률은 임상시험에서 나타난 골절발생률과 일치하였다. 따라서 risedronate를 복용한 환자가 alendronate 복용 환자에 비해 치료 첫 1년간 고관절 및 비척추 골절에 대해 보다 우수한 예방 효과를 얻을 수 있을 것으로 기대된다.