2006년 ESC 가이드라인에서는 ACE 억제제는 심구혈률(LVEF)이 낮아진 모든 환자에 동반 증상의 유무에 상관없이 사용해야 한다는 협심증 치료에 대한 가이드라인이 발표됐다. 이는 ACE 억제제가 고혈압 치료 뿐 아니라, 그 이외의 효과 즉 beyond BP lowering 효과도 갖고 있음을 인정한 것으로 평가되고 있다. 지난 6일 새해를 맞아 순환기전문가들이 ‘Acertil Cardio Expert Meeting’을 통해 새롭게 밝혀진 ACE 억제제의 효과를 검증해 보았다. 이날에는 서울의대 김철호 교수가 ‘심혈관 질환 예방엔 적절한 약물선택이 중요’를, 한양의대 김순길 교수가 ‘고혈압 치료시 ACE 억제제의 장점’을, 경북의대 채성철 교수가 ‘심부전에서의 ACE 억제제 효과’를, 충남의대 성인환 교수가 ‘허혈성 심질환 치료에서 나타난 ACE 억제제 효과’에 대해 그리고 대구가톨릭의대 김기식 교수가 아서틸로 인한 심혈관질환의 차단:-작용기전에 대한 증거를 중심으로-을 각각 발표했다.
“BREAKING THE CARDIOVASCULAR DISEASE CONTINUUM : NEW EVIDENCE ON ACE INHIBITION”
심혈관질환에 대한 ACE억제제 효과-ACE inhibition의 New Evidence-
사회 : 양주영(국민건강보험공단 일산병원) / 토론자 : 김종진(경희의대), 이건주(인제의대), 정상만(건국의대)
양주영(국민건강보험공단 일산병원)
김종진(경희의대)
이건주(인제의대)
정상만(건국의대)심혈관질환 예방엔 적절한 약물선택이 중요
The evidence for the right choice of treatment in the prevention of cardiovascular events
서울의대 김철호 교수어떤 약물이 더 좋을까라는 의문은 이전에도 그리고 앞으로도 계속될 것으로 보인다. 순환기약물 분야도 예외는 아니다. ARB와 ACE 억제제 중 어떤 약물이 더 좋은지도 그런 의문 중 하나인데 최근 ‘ARB제제의 심근경색에 미치는 역설적 효과(ARB MI paradox)’가 circulation에 실려 review해보고자 한다.
ARB가 가지고 있는 MI 증가는 ARB가 Ca길항제보다 MI의 발생이 치명적으로 19% 많이 나타났다는 VALUE 연구 결과에서 시작되었다. 이것을 기본으로 여러 meta 분석이 나오기 시작했다.
한 meta 연구에서는 관상동맥질환의 예방에 ACE 억제제가 Ca길항제 보다 우수하다는 결과를 보여 주었다.
이는 ACE 억제제가 강압효과 이외의 효과를 갖고 있음을 의미하는 것으로 CAD 예방에 더 우수하다는 것을 보여준다.
이외에도 일부 ACE 억제제의 경우 심부전환자에 오래 사용하면 효과가 줄어든다는 Escape phenomenon도 CONSENSUS, AIRE, TRACE, SOLVD (treatment, prevention), SAVE 등 여러 연구에서 그렇지 않은 것으로 입증됐다.
현재 ACE 억제제와 ARB를 직접 비교한 연구는 별로 없다. 그래서 여러 ARB와 Ca길항제, ACE 억제제, 위약을 총사망(global death), CV사망(CV death), 비CV사망(non CV death), 뇌졸중(stroke), 심근경색(MI)의 항목으로 한 meta 연구가 많이 진행되었다.
우선 ARB와 ACE 억제제를 비교한 결과를 보면 ARB에서 총사망이 6% 정도 많았다. 하지만 통계적인 유의성은 없었지만 MI의 경우, ARB와 위약, ACE 억제제 이외의 약제 또는 ACE 억제제를 포함시켜 비교한 경우에서 모두 증가된 것으로 나타났다.
ACE 억제제는 다른 약제와 비교하여 총 사망률, 심혈관사망,MI를 모두 감소시켜 ARB와는 대조적인 결과를 나타냈다.[그림1]
Blood Pressure Lowering Treatment Trialist’s Collaboration (BPLTTC) Regression Meta-analysis에서도 ACE 억제제에 비해 ARB에서는 CAD가 약간 증가 경향을 보인 것으로 나타났다.[그림2]
결과적으로 ACE 억제제는 ARB에 비해 생물학적 타당성(Biological plausibility)이나 임상적 근거 메타분석에서 볼 때 심근경색이나 심혈관 사망의 예방효과가 우수하다고 볼 수 있다. 따라서 김 교수는 “ACE 억제제는 cardio-metabolic disease에서 ARB보다 퍼스트 초이스 할만한 약제”라고 설명했다.
고혈압 치료 시 ACE 억제제의 장점-새로운 증거에 근거-
Benefits of ACE inhibition in hypertension : the new evidence base
한양의대 김순길 교수 고혈압의 치료에서 약물에 관계없이 혈압 강하의 정도에 따라 심혈관계 위험이 감소하느냐 아니면 어떤 특정한 약물이 유리하느냐에 대한 논란이 활발하며 아직 여기에 대한 완전한 해답이 없는 실정이다.
고혈압의 치료에서 약물의 종류과 관계없이 혈압 강하가 중요하다는 주장에 대하여 알아보면, BPLTTC(Blood Pressure Lowering Treatment Trialist’s Collaboration) 연구에서는 고혈압 치료에 대한 여러 연구 결과의 meta-analysis에서 강압제의 종류와 관계없이 혈압 강하의 정도에 따라 심혈관계 위험도가 감소한다고 주장하였다. 단지 심부전증의 예방효과에 있어서는 CCB가 불리하다고 하였다.
즉 BPLTTC 연구에서는 고혈압 치료에 있어서 특정 약물의 효과보다는 강압효과 자체가 중요하다는 결론을 제시하고 있다.
이러한 가운데 작년 4월경 영국 임페리얼컬리지 순환기내과 피터 시버 교수가 Circulation(2006:113;2754-2763)에 발표한 결과를 보면 고혈압의 치료에 있어서 혈압 강하 정도가 중요하지만, 특정 약물의 사용에 따라 심혈관계 위험도에 있어서 차이가 있다고 하였다.
즉 ACE 억제제와 Ca길항제를 비교했을 때 CHD위험 감소효과에서는 ACE 억제제가, 뇌졸중 예방에는 Ca길항제가 우수하다면서 특정 약물의 효과를 강조했다.[그림1]
이러한 사실은 혈압과 콜레스테롤치를 낮추었을 때 나타나는 관상동맥질환의 예방효과를 알아본 ASCOT 연구에서도 입증됐다.
약 1만 9천명을 대상으로 이뇨제/베타차단제군과 Ca길항제/ACE 억제제 병용군으로 나누어 조사한 이 연구에서는 1차 엔드포인트 가운데 비치명적 심근경색과 치명적 CHD, 그리고 치명적·비치명적 심부전만을 제외하고는 양쪽군 간에 큰 차이를 보이는 것으로 나타난 것이다.[그림2]
ASCOT 연구에서는 또 당뇨, 흡연상황 등 여러 가지 환자형태별로 조사한 결과, ACE 억제제와 Ca길항제를 병용한 군에서 모두 관상동맥질환 예방효과가 있다는 사실도 드러났다.
이러한 효과에 대해 스웨덴 괴텐베르크대학 비요른 달로프(Bjorn Dahlof) 교수는 ACEI+CCB의 1년 이내의 초기 강압효과가 우수했기 때문이라고 주장하기도 했다.
이상의 결과를 근거로 김 교수는 “초기 강압조절은 매우 중요하다. 그리고 대부분의 관상동맥질환에는 ACE 억제제와 Ca길항제의 병용이 이뇨제와 베타차단제보다 효과적”이라고 언급했다.
심부전에서의 ACE 억제제 효과 -최근 연구 고찰-
The evidence for efficacy of ACE inhibition in heart failure : insights from recent trials
경북의대 채성철 교수ESC가 제시한 만성심부전 가이드라인에 의하면 ACE 억제제는 심박출량(LVEF)이 낮아진 모든 환자에 동반 증상의 유무에 상관없이 사용해야 한다고 권고한바 있다.
작년 유럽심장학회(ESC)에서 발표된 PEP-CHF(Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure)에서는 70세 이상의 확장기 심기능부전(diastolic dysfunction)에 의한 심부전 환자에서 아서틸이 1년 동안의 입원율을 효과적으로 억제시킨 것으로 나타났다.
이 연구의 배경에는 심부전환자의 50%에서 LVEF가 감소되지 않고 valve disease도 없기 때문에 이런 사람들이 확장기 기능부전이 있을 것이라는 생각이 있다.
그리고 이러한 상태는 나이가 많을수록 증가하는데 지금까지는 이런 사람들에서 심부전의 일반적인 치료가 과연 효과적인지를 확인하는 자료가 없었다는 점도 이 연구를 실시하게 된 배경이다.
이 연구의 목적은 아서틸이 좌심실 확장기능부전을 가진 노인 심부전환자의 이환율과 사망률을 줄일 수 있는지를 관찰하는 것이다.
연구대상자는 70세 이상이고 최근 6개월 내에 심혈관질환으로 입원한 경험이 있으며 임상적으로 심부전으로 진단받고 이뇨제를 쓰고 있으며, 확장기능부전 증거가 있고 크레아티닌이 높지 않은 경우로 했다.
아서틸군과 위약군 각각 500명씩을 무작위로 나눈 후 아서틸군에는 우선 2mg을 투여한 후 내약성이 있을 경우 4mg으로 증량시켰다.
1차 연구종료점은 총 사망률 또는 심부전으로 인한 계획되진 않은 입원, 그리고 2차 연구종료점은 총 사망률, 심혈관사망률, 심부전 입원, 이뇨제치료의 증가, 입원기간, 1년간의 기능변화였다.
추가적으로 1년 째에 6분 간 걷기 테스트를 측정했고, 엔티-프로비엔피(nt-probnp)를 측정했다.
그 결과, 총 사망률과 심부전 입원율의 1년간 상대적 위험감소율(RRR)은 위약군에 비해 31% 줄어든 것으로 나타났으나 통계적으로 유의하지는 않았다.
심부전에 의한 계획되지 않은 입원율만 보면 37% 감소하였고, 이것은 통계적으로 유의하였다.[그림]
아울러 6분간의 걷기 테스트 결과 연구 시작 시와 비교하여 아서틸군에서는 21m를 더 걷고, 위약군에서는 8m를 더 걸어 아서틸군에서 더 많이 걸을 수 있는 것으로 나타났다.
이러한 내용을 근거로 채 교수는 “PEP-CHF 연구는 연구진행에서 여러 가지 문제점 때문에 계획대로 진행되지 못했고, 충분한 검증력을 가지지는 못하고, 또 사망률을 줄이지는 못했지만 연구 대상들이 노인 환자라는 점을 감안하면 입원율의 감소라는 것이 삶의 질(QOL)과 밀접한 관련이 있으므로 일상의 진료에서 가지는 의미는 상당하다고 생각된다”고 하였다.
허혈성심질환 치료에서 나타난 ACE 억제제 효과
-증거에 입각해-
Efficacy of ACE inhibitors in ischemic heart disease :
the weight of evidence
충남의대 성인환 교수정상적인 LV기능을 가진 관상동맥질환자에서 ACE 억제제가 효과적인지를 관찰한 연구로는 HOPE(Heart Outcomes Prevention Evaluation) 연구, EUROPA(European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) 연구, PEACE(Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition) 연구 등 3가지가 있다.
55세 이상 총 9,297명의 심혈관질환을 가진 환자를 대상으로 ACE 억제제인 라미프릴의 효과를 검토해 본 HOPE 연구에서는 위약에 비해 위험감소율이 22% 줄어든 것으로 확인됐다.
총 12,218명(18세 이상, 평균 60세)을 대상으로 아서틸(8mg)을 이용해 4.2년간 진행한 EUROPA 연구에서도 역시 위험감소율이 20%로 나타났다.
하지만 약 8천명(50세 이상)의 심혈관질환자들을 대상으로 역시 ACE 억제제인 트란돌라프릴(4mg)을 이용해 4.8년간 진행한 PEACE 연구에서는 위약군과 별 차이가 없는 것으로 나타나 앞서 언급한 2개의 연구와는 다른 결과를 보여 주었다.
아서틸, 라미프릴, 트란돌라프릴 외에 에날라프릴, 퀴나프릴 등의 약제를 포함시킨 7개 연구(HOPE, QUIET, PART-2, SCAT, EUROPA, PEACE, CAMELOT) 3만 3천명의 환자를 대상으로 2년 이상 실시된 결과를 종합 분석한 결과, [그림]처럼 심정지(-42%), 심부전으로 인한 입원(-24%) 등 다양한 심혈관 예방 효과를 보여준다.
성 교수는 “이러한 연구를 볼 때 관상동맥질환이 발생한 환자에게는 LV기능부전 유무에 상관없이 ACE 억제제를 써야 한다는 것을 알 수 있다”고 설명했다.
한편 ESC 가이드라인에 의하면 CAD환자에 고혈압, 심부전, 좌실기능부전, MI경험이 있거나 당뇨병이 있는 경우 ACE 억제제를 우선적으로 사용해야 한다고 권고하고 있는 가운데 성 교수는 “Coronary Artery Disease 환자에서 ACE 억제제의 선택은 우선 EBM(evidence based medicine)에 근거하여 선택해야 한다”고 강조했다.
아서틸로 인한 심혈관질환의 차단
-작용기전에 대한 증거를 중심으로-
Breaking the cardiovascular disease continuum with ACERTIL: evidence for original properties
대구가톨릭의대 김기식 교수아서틸을 연구한 연구 가운데 가장 유명한 것이 EUROPA연구다. 이 연구를 보강한 연구가 EUROPA 연구의 하위연구인 PERTINENT(Perindopril, Thrombosis, Inflammation, Endothelial dysfun- ction, and Neurohormonal Activation Trial)다.
이 연구는 ACE 억제제가 갖고 있는 강압효과 이외에 작용을 설명하고 있다.
아서틸군과 위약군으로 나누어 혈소판을 서로 달라붙게 하여 응혈을 일으키는 단백질인 폰 빌레브란트 인자(von Willebrand factor)가 1년 후 아서틸군에서는 위약보다 인자수가 크게 적은 것을 알 수 있다.
혈관내피의 상태를 보여주는 지표인 Endothelial NO Synthase (eNOS) Activity와 세포사멸 (apoptosis)을 측정한 결과, 아서틸군에서는 1년 후 뚜렷한 효과가 나타났음을 알 수 있다.[그림1]
이러한 효과는 ACE 억제제라도 모두 같은 것은 아닌데 쥐를 대상으로 연구한 결과 ACE 억제제 가운데 아서틸이 가장 우수해 단순한 클래스 이펙트가 아님이 입증됐다.
세포사멸(apoptosis)의 경우에도 1년 후 아서틸군에서 굉장히 낮게 나타난 것을 알 수 있다. 이러한 억제효과 역시 같은 ACE 억제제 중에서도 아서틸이 가장 높았다.
이러한 효과가 나타나는 이유에 대해 조직 친화성(tissue affinity)과 모세혈관을 확장시켜 혈압을 낮춰주는 브래디키닌에 대한 강력한 효과를 제공하기 때문이다.
내피친화성 효과가 우수한 ACE 억제제로는 아서틸 외에 퀴나프릴, 라미프릴등이 있다.[그림2]
아서틸은 앞서 설명한 효과 외에도 말초혈관을 수축시키는 안지오텐신II와 종양괴사인자(TNF)-α를 모두 억제시키는 효과도 갖고 있다.
김 교수는 “EUROPA연구가 임상적인 아서틸의 심혈관 사고예방 효과를 제기했다면 PERTINENT 연구에서는 강압효과 이외에 항죽상동맥경화증 억제효과도 갖고 있음을 보여주는 것”이라고 설명했다.
Panel Discussion
사회
양주영 (국민건강보험공단 일산병원)
김종진(경희의대): 최근에는 고혈압 약제의 사용에 있어서도 Beyond BP Effect가 많이 강조되고 있다. 아서틸은 EUROPA, ASCOT, PROGRESS 등의 여러 evidence들을 통해 심혈관 질환의 secondary prevention에 효과가 있다는 점을 입증하였다.
특히 EROPA 연구의 하위 연구인 PERTINENT 연구는 매우 의미 있다. 그 이유는 PERTINENT 연구 결과가 관상동맥 질환자들에게 이차적인 심혈관 질환을 예방해 줄 수 있는 작용기전과 직접적으로 관련이 있기 때문이다. 특히 혈관 내피의 상태를 보여주는 지표인 Endothelial NO Synthase (eNOS) Activity와 세포사멸 (apoptosis)을 세포단계에서 측정한 결과, 아서틸 군에서는 뚜렷한 효과가 나타났다.
이건주(인제의대): 최근 ARB제제의 심근경색에 미치는 역설적 효과에 대해 발표한 ARB-Pradox 논문에서 Dr.Hall이 피력한 견해에 무척 흥미를 느낀다. ACE 억제제는 총 사망률, 심혈관사망, MI의 위험성을 모두 감소시켜 ARB와는 대조적인 결과를 나타내었다.
본 논문에서의 case가 많은 것은 아니지만 추후에 좀더 long-term follow-up을 한 보다 많은 case가 발표되면 그 결과가 매우 흥미로울 것이라 생각된다.
정상만(건국의대): 단순 고혈압 뿐만 아니라 심근경색의 발생 역시 매우 심각한 문제이다. 대체로 ACE 억제제와 ARB를 비교하였을 때, 현재 ACE 억제제의 심혈관 보호에 대한 evidence가 많은 것은 사실이며, EUROPA 등을 통해 ACE 억제제 중에서도 특히 아서틸의 보호 효과가 입증되었다. 그러므로, 관상동맥질환자에게 ACE 억제제의 투여를 우선적으로 고려해야 한다.