관상동맥질환에서의 ACEI효과

지난달 31일, WCC 2006(World Congress of Cardiology)이 아시아 6개국(Beijing, Bangkok, HongKong, Kuala Lumpur, Seoul, Singapore)이 참여한 가운데 화상회의로 열렸다. 이날 주제는 ‘관상동맥질환의 2차 예방에서 ACE 억제제가 보여주는 효과’로 프랑스 퐁피두 병원 니콜라스 단친 교수와 독일 케르코프심장센터 크리스티안 햄 교수가 각각 연자로 나섰다. 이날 한국의 좌장은 대한고혈압학회 이사장인 가톨릭대학 성바오로 병원 김재형 교수가 맡았다.

World Congress of Cardiology 2006 Live from Beijing, China October 31, 2006
관상동맥질환 2차예방에서의 ACE억제제 효과

관상동맥질환의 2차 예방 : ACE억제제의 영향
 Nicolas Danchin
Department of Cardiology, Hospital European Georges Pompidou

단친 교수는 관상동맥질환은 만성질환으로서 질병의 진행을 늦추거나 합병증을 줄이기 위해서는 평생 치료가 필요하므로, 효과가 입증된 약물만 사용해야 한다고 말하고 관상동맥질환의 2차 예방요법으로서 현재까지 나타난 ACE 억제제의 효과를 요약했다.

초기에 ACE 억제제는 고혈압 치료제로 개발되었다가 후에는 울혈성 심부전의 중요한 약물로, 지금은 관상동맥질환의 주요 2차 예방 약물로 인식되고 있다. 관상동맥질환에서 ACE 억제제를 사용해야 하는 정당성에는 다음과 같은 배경이 있다.

즉 강압작용, 심혈관계 혈액역학개선효과, 좌심실비대 감소효과, 그리고 PREAMI 스터디에서 나타난 심근 경색 후 좌심실 리모델링 감소 효과, 내피세포 기능(endothelial function) 개선 효과, 플라크 파열의 위험성 감소 효과를 들 수 있다.

이 외에도 항 혈전 측면에서 지혈의 균형(hemostatic balance) 이동과 강력한 항 죽상혈전 (anti-atherothrombotic) 효과는 의심의 여지가 없는 사실이다.

관상동맥질환에서의 ACE 억제제가 보여준 잠재적인 유익성은 여러 임상시험에서도 입증됐다. 대표적으로 SOLVD와 SAVE 스터디를 들 수 있다. 이들 스터디는 ACE 억제제가 심근 경색 환자에서의 심근 경색 발생률을 크게 낮춰준다는 결과를 제시했다.[그림1]

 

뇌졸중환자의 2차 예방효과를 확인한 PROGRESS 스터디에서는 Perindopril과 indapamide의 병용 투여 군에서 비치명적인 심근 경색의 발생이 확실히 줄어든다는 사실이 입증됐다.

관상동맥질환과 좌심실 기능 이상이 있는 환자의 이환율-사망률 자료는 2000년 Lancet에 발표된 메타분석이 대표적이다. 이 분석에는 좌심실 기능 이상을 가진 약 13,000명의 환자를 대상으로 5건의 무작위 장기 임상시험이 포함되어 있다.

분석 결과, 사망률 위험성이 20% 감소됐으며 이러한 효과는 모든 하위그룹에서 동일하게 나타났다. 특히 2차 예방약물로 아스피린 또는 베타차단제를 병용 투여한 환자에서 더욱 크게 나타났다.

또한 SAVE-AIRE-TRACE의 3건의 대규모 장기 임상시험 결과는 사망률 뿐만 아니라 재경색, 심부전으로 인한 재입원의 모든 발생률에서 ACE 억제제가 효과적이라는 사실을 보여주었다.

관상동맥질환은 있지만 좌심실 기능 이상 또는 심부전이 없는 환자를 대상으로 한 스터디 가운데 가장 대표적인 것은 2000년에 발표된 HOPE 스터디다. 이 스터디는 확진 된 관상동맥질환 또는 당뇨병과 최소 1개의 위험인자를 가지고 있는 55세 이상의 환자를 대상으로 했다.

대상자는 울혈성 심부전 또는 좌심실 기능 이상의 기왕력이 없는 환자로서, 1차 엔드 포인트인 심혈관계 사망, 급성 심근 경색 또는 뇌졸중의 혼합 위험률이 22% 감소되는 뚜렷한 효과를 보여주었다. [그림2]

 

3년 후 발표된 EUROPA 스터디에서도 ACE 억제제의 효과가 확인되었다. 안정형 관상동맥질환을 갖고 있으면서 울혈성 심부전은 없는 약 12,000명의 환자를 대상으로 한 이 스터디에서는 perindopril(8mg) 투여가 1차 엔드 포인트인 심혈관계사망, 급성 심근 경색 또는 심 정지 위험률을 20% 감소시켰다.[그림3]

 

그로부터 1년 후인 2004년에 발표된 PEACE 스터디는 좌심실 구혈률이 40% 이상인 안정형 관상동맥질환을 가진 약 8,000명의 환자를 대상으로 한 시험이다.

이 연구에서는 trandolapril(2~4mg)과 위약을 투여하여 심혈관계사망, 급성 심근 경색, 심근 혈관 재형성의 혼합 위험성인 1차 결과 변수를 4% 감소시키는 등 그다지 유의하지 않은 결과가 나타났다.

이러한 불일치한 결과 때문에 안정형 관상동맥질환을 갖고 있으면서 심부전이나 좌심실 기능 이상이 없는 환자에서 ACE 억제제와 위약의 최소 2년간의 투여를 비교한 모든 무작위 임상시험의 자료를 검토해야 했다.

우리는 상기 기준을 만족하는 7 개의 임상시험, 총 약 34,000명의 환자를 평균 53 개월 간 추적 관찰해 보았다.

그 결과, ACE 억제제가 위약에 비해 모든 원인에 의한 위험률을 낮춰주는 것으로 나타났다. 즉 사망 14%, 심혈관계 사망 19%, 심근 경색 18%, 뇌졸중 23%, 심장마비 발생 횟수 42%, 심근 재관류술 (revascularization) 8%, 심부전으로 인한 입원 24% 등 모든 면에서 감소효과를 보인 것이다.

이러한 메타 분석 결과는 안정형 관상동맥질환자 뿐만 아니라 좌심실 기능이상이 없는 환자에도 2차 합병증 예방에는 ACE 억제제가 필요하다는 것을 명확하게 보여준다.[그림4]

 

하지만 이러한 증거에도 불구하고 3가지의 의문점은 여전히 남아있다. 첫 번째는, 이들 환자에서 ACE 억제제의 잠재적인 효과가 강압 효과와 본질적으로 관련돼 있느냐는 것이다.

이에 대해서는 1건의 임상시험이 해답을 제시하고 있다. 즉 안정형 관상동맥질환이 있고 좌심실 구혈률이 40% 이상인 환자에서 Ca길항제인 니페디핀이 위약에 비해 혈압을 평균 5~6mmHg 감소 시켰지만 모든 원인의 사망, 심혈관계 사망, 심근 경색의 위험성 감소 효과에서는 유익성이 없는 것으로 나타났다. 즉 뇌졸중에서만 유효성이 있는 것으로 나타난 것이다.

또한 EUROPA 스터디의 하위그룹 분석에서 치료 전 초기 수축기 혈압(SBP)에 따른 1차 엔드포인트는 치료하기 전 SBP치가 낮은 환자가 높은 환자 보다 1차 엔드포인트가 더 크게 감소한 것으로 나타났다.[그림5]

 

두 번째는, 임상시험 간 사용한 약물의 차이다. 앞서 설명한 3 건의 대규모 스터디 가운데 일찍 시행된 HOPE 스터디에서는 병용약물로 베타차단제와 항 혈소판제, 특히 지질억제제가 유의하게 적게 투여됐다.

하지만 EUROPA와 PEACE 스터디 사이에는 차이가 없었다. HOPE에서 제시된 매년 질환발생률은 EUROPA와 PEACE에 비해서 모든 원인의 사망률 2.2%와 심혈관계 사망률 1.6%로 높게 나타났다.

하지만 EUROPA의 하위그룹 분석에서 모든 단계의 위험군에서는 차이가 없었으며 저 위험군에서도 1차 엔드포인트가 확실하게 감소하는 효과가 나타났다.

세 번째는, ACE 억제제의 유형과 용량에 차이가 있다는 점이다. 즉 ramipril과 perindopril은 고용량을, trandolapril은 저용량을 사용했다는 것이다.

심부전이 없는 관상동맥질환을 갖고 있거나 고 위험군을 포함시킨 SECURE 스터디에서는 라미프릴(2.5mg, 10mg) 또는 위약을 투여하여 경동맥초음파로 추적 관찰했다.

그 결과, 강압효과는 라미프릴의 용량과 무관하게 동일했지만, 경동맥내막중막두께(carotid IMT)는 10mg에서 유의하게 낮은 것으로 나타났다. 즉 항 고혈압 효과는 용량과 상관없지만 항 죽상경화 효과를 위해서는 좀더 많은 용량이 필요하다는 것을 알 수 있다.

한편 ACE 억제제의 환자 유형별 추천 기준을 보면 올해 세계심장학회가 추천한 것처럼 심부전, 고혈압, 좌심실 기능 부전처럼 ACE 억제제에 대한 다른 적응증을 공존하는 관상동맥질환 환자에는 ACE 억제제(Class I, A level)를 추천 할 수 있다.

또한 모든 협심증과 입증된 관상동맥질환자에게 비용·부작용 대비 효과에 근거할 경우 Class IIa, B level로 ACEI를 추천할 수 있다. 물론 2차 질환 예방에 대한 효과가 입증된 약물과 용량을 사용하는 것은 당연하다.

HIGHLIGHTS : 관상동맥질환
 Christian W. Hamm
Kerckhoff Heart Center, Bad Nauheim, Germany

Hamm 교수는 약물방출스텐트(Drug eluting stent, DES)의 새로운 결과와 Tako-Tsubo 심근병증이라는 새로운 질병의 소개, CT 관상동맥영상에 대한 새로운 기술 등 3가지 주제에 대해 설명했다.

약물 방출 스텐트는 전세계적으로 받아들여지고 있으며 유럽심장학회는 약물 방출 스텐트의 사용을 높은 수준의 증거에 입각해 추천하고 있다.

다중혈관질환(Multi-vessel disease)에서 약물 방출 스텐트의 사용과 관련한 임상시험은 주로 관상동맥 우회로술 대 금속 스텐트를 비교하고 있다. 다른 임상시험은 여기에 약물 방출 스텐트 시행 군을 추가했으며, 무작위 배정은 아니지만 이전과 동일한 선정기준과 동일한 위험을 가진 환자를 대상으로 했다.

WCC에서 발표된 자료를 보면 48~73세를 4등분하여 환자 연령별 1년 사망률을 제시하고 있다.

[그림1]을 보면 관상동맥 우회로술의 1년 사망률은 연령에 비례해 증가하고 있다. 하지만 금속스텐트(bare metal stent, BMS)는 약간 다른 양상을 보인다.

 

젊은군의 경우 스텐트는 관상동맥 우회로술 보다 사망률이 더 높다. 고령군의 경우에는 스텐트 환자의 사망률이 관상동맥 우회로술에 비해서 더 낮다. 약물 방출 스텐트(DES)는 3개 연령 군에서 사망률이 가장 낮았지만 고령군에서는 역시 증가하는 양상을 보였다.

약물 방출 스텐트에 대해서는 많은 논의가 있어왔다. 지난 세계심장학회에서 배포된 ESC Congress 뉴스 레터는 약물 방출 스텐트가 사망률을 증가시킨다는 기사를 게재한 바 있다.

Cammenzind 박사 등이 발표한 5천명의 환자를 포함한 메타분석에서 DES의 안전성은 1세대인 시롤리머스 방출 스텐트와 파클리탁셀 방출 스텐트가 금속 스텐트에 비해 1년 사망률/Q-파 심근 경색이 상대적으로 각각 36%와 16% 증가시키는 것으로 나타났다.[그림2]

 

스위스의 Nordman 박사가 발표한 DES에 대한 메타분석에서는 4년 간의 추적 관찰 결과, 해가 지날수록 사망률이 증가하는 것으로 나타났다. 하위군 분석에서 통계적인 유의성은 없었지만 금속 스텐트가 지지 되는 경향이 나타났다.

심장이 아닌 다른 원인으로 인한 사망률에서도 2년 째와 3년 째에는 금속 스텐트가 시롤리머스 방출 스텐트에 비해 통계적으로 유의하게 우수한 것으로 나타났다.

그러나 이들은 매우 적은 수의 환자를 대상으로 한 임상시험으로, 확실한 결과를 위해서는 좀더 연구가 필요하다.

약물방출 스텐트에서 스텐트의 혈전성 폐색의 발생률이 더 높은 이유는 내막증식이 억제됐기 때문이다. 3년 간의 추적 관찰에서 3년 째 발생하는 스텐트 혈전증의 누적 비율은 시롤리머스 방출 스텐트에서 2.5%이며, 파클리탁셀 방출 스텐트에서는 3.2%로 증가되는 것으로 나타났다.

초기와 후기 스텐트 혈전증의 발생률을 분리해서 보면 초기 스텐트 혈전증을 보인 대부분의 환자가 이중 항 혈소판 치료제를 받고 있었다. 이들 환자들은 대부분 아스피린과 클로피도그렐에 내성을 갖고 있었다.

Tako-Tsubo 심근병증은 지금까지는 확인되지 않았던 새로운 질병으로 apical-ballooning, broken heart syndrome, ampulla syndrome으로도 알려져 있다.

이 심근병증의 양상은 급성 심근 경색과 유사한 흉통을 보인다. 심전도에서는 ST 상승을 보이며, troponin과 CKMB와 같은 생물학적 지표의 중등도의 상승, 정상적인 관상동맥, 관상동맥 분배와 관련이 없는 심첨(apical) 좌심실 기능 이상이 나타난다. 흔히 감정적 스트레스 후에 발생한다고 알려져 있다.

따라서 Tako-Tsubo 심근병증에는 나쁜(bad)소식과 좋은(good)소식 2가지가 있다. 즉 감정적 스트레스로 인해 심장이 타격을 입는 반면, 좌심실 기능이 주로 2주 이내에 신속하고 완전하게 회복되는 양성(benign) 질환이라는 점이다. 그러나 기질, 유발 물질, 더 효과적인 치료법 등을 확인하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.

관상동맥영상을 제공하는 새로운 세대의 CT란 dual source coronary CT라고도 불린다. 비침습적으로 관상동맥의 영상을 얻기 위해 우리가 피할 수 없는 문제점으로는 방사선에 노출된다는 점을 들 수 있다. 하지만 새로운 CT는 방사선 노출이 적으면서도 해상도는 기존의 관상동맥 조영술에 버금가는 정도다.

또 다른 문제는 움직이는 심장이다. 즉 기존에 수준 높은 영상을 위해서는 심박수가 60bpm 이하라야 했고 석회화의 존재도 영상의 질을 떨어트릴 수 있는 한 원인이 됐다. 하지만 새로운 CT는 60 bpm 이상의 심박수에서도 좋은 영상을 얻을 수 있으며, 석회화(calcification)가 있어도 질 좋은 영상을 얻는데는 별 문제가 없다.

새로운 CT는 플라크 파열의 위험성까지도 파악이 가능하다. double CT로 환자 주위를 매우 빠르게 회전하기 때문에 single source CT 보다 검사 시간이 절반으로 줄어드는데다 높은 해상도를 얻을 수 있다.

또한 기존 CT는 진단학적 도관술(catheterization)에 비해서 2~3배의 방사선 노출이 필요한 반면 dual source의 CT는 진단학적 도관술과 유사한 노출을 보인다는 장점을 갖고 있다.