올메살탄-Expert Meeting2

AT1수용체길항제(ARB) 올메살탄 메독소밀(이하 올메살탄, 상품명 올메텍, 대웅제약)에 의한 레닌 안지오텐신(RA)계 억제제가 당뇨병성 신증의 발병과 진행을 억제할 수 있는지 여부를 평가하기 위해 현재 2건의 임상시험 ROADMAP(The Randomised Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention Study)과 ORIENT(Olmesartan Reducing Incidence of End stage renal disease in diabetic Nephropathy trial)가 진행 중이다. 얼마전 세계적 전문가가 한자리에 모여 그 내용을 검토하는 엑스퍼트 미팅이 개최되는 등 이목이 집중되고 있다. 이번에는 ROADMAP-ORIENT Expert Meeting 두 번째로 2개 시험의 배경과 전망과 관련한 토론 내용에 대해 알아본다.

Total Management of Hypertension
The ROADMAP-ORIENT Expert Meeting Part 2
고혈압합병을 비롯한 당뇨병성신증의 진행억제：
올메살탄의 ROADMAP에서 ORIENT로

ROADMAP으로 가는 길
 Herman Haller
Medizinische Hochschule Hannover, Germany   

안지오텐신II가 AT1수용체와의 결합을 선택적이고 효과적으로 억제하여 효력을 발휘하는 올메살탄은 ARB 중에서 가장 최근에 발매된 새로운 약물이다. 올메살탄은 용량의존적이고 신속하게 혈압을 강하시켜 투여시작 2주 후에는 수축기고혈압(SBP) 및 확장기혈압(DBP)을 유의하게 저하시키는 것으로 보고됐다.

Haller 교수는 올메살탄에 의한 당뇨병성신증의 일차예방을 검토하는 임상시험 ROADMAP에 대해 발표했다. 교수는 ROADMAP의 목적에 대해 신증 발병 위험이 있는 고혈압 합병례를 비롯한 2형 당뇨병환자(정상 알부민뇨)에서의 미세 알부민뇨 발현을 억제 및 지연시키는데 있다고 설명했다.

또 이 시험을 하기까지의 배경에는 2형 당뇨병과 각 병기마다 신장애를 병발한 환자(고혈압합병례를 포함)를 대상으로 RA계를 억제하는게 유용하다는 사실을 알아보기 위해 실시된 각종 대규모 임상시험이 있다고 덧붙였다. 즉 ARB와 ACE억제제 등 RA계 억제제가 당뇨병성 신증의 진행을 지연시킬 가능성이 있음이 여러 임상시험을 통해 밝혀졌다는 사실이 ROADMAP을 이끈 계기가 되었다고 할 수 있다.

당뇨병성 신증 치료에서 문제가 되는 것은 이 질환이 진행성이라는 점이다. 이 질환은 발병 초기에 신속하게 치료를 시작하면 진행을 억제시킬 수 있고 표적장기의 장애를 지속적으로 막을 수 있다. 현재 당뇨병성 신장애를 가장 초기에 발견할 수 있는 지표는 미세 알부민뇨다. 하지만 대부분의 신증은 발병 초기에 무증후성이기 때문에 미세 알부민뇨가 발현하기까지는 이미 수년이 지나 신장에 장애가 진행했을 가능성도 높다(그림1).

 

RA계 억제에 의한 당뇨병성 신증의 진행 억제에 대해 검토한 지금까지의 시험에서는 요중 알부민 배설률이 비교적 높은 환자를 대상으로 했다. 즉 이러한 대상 환자는 이미 신장애를 일으켰을 가능성이 있으며, 또 중증 스테이지에 속하는 신질환이나 심혈관계 질환으로 진행할 위험이 비교적 높은 것으로 지적됐다.

현재 우리가 밝혀내야 할 점은 발병 초기부터 RA계를 억제시켰을 경우 어떠한 결과를 얻을 수 있겠느냐는 것이다. 그렇다면 올메살탄같은 ARB의 조기개입은 실제로 미세 알부민뇨의 발현을 억제시킬 수 있을까.

이 점을 알아보는데는 요중 알부민배설이 정상인 고혈압 합병 2형 당뇨병환자를 대상으로 실시된 BENEDICT (Bergamo Nephrologic Diabetes Complication Trial)의 성적이 참고가 된다. 이 시험에서는 ACE억제제 단독투여군 및 ACE억제제와 Ca길항제 단독군에 비해 미세 알부민뇨 발현 빈도가 50%까지 낮아지는 것으로 나타났다. 또 이 시험에서 나타난 신보호작용 대부분이 RA계 억제에 의한 것이라는 사실도 제시됐다(그림2).

 

하지만 확실한 신증이 없는 고혈압합병 당뇨병환자에서 RA계를 조기 억제시키면 얼마만큼의 임상적 이익을 얻을 수 있는가에 대해서는 아직 확실히 입증된 바가 없다.
또 다른 문제점으로 당뇨병성 신증의 진행을 억제시키는데 강압이 어떤 역할을 하는지에 대해서도 밝혀내야 한다.

혈압을 저하시키면 신질환 및 심혈관계 질환의 발병 위험이 감소하는 등 많은 이익을 얻을 수 있는 것으로 입증된바 있다. 한편 미세 알부민뇨를 가진 고혈압 합병 2형 당뇨병환자를 대상으로 ARB의 신보호작용을 검토한 IRMA2 (Irbesartan in Patients With Type 2 Diabetes and Microalbuminuria) 등 지금까지 실시된 임상시험의 성적에서는 RA계 억제를 통한 혈압강하도 신장을 보호하는 것으로 나타났다.

하지만 혈압만 엄격하게 조절하면 신보호작용을 얻을 수 있는지는 불확실하기때문에 RA계 억제가 반드시 필요한지는 아직 확실하지 않다. 이러한 점이 아직까지 논의되고 있는 이유는 당뇨병합병 고혈압환자에서는 강압목표를 달성하기가 매우 어렵기 때문이다. 이는 당뇨병합병 고혈압환자를 대상으로 실시된 각종 임상시험 성적에서도 나타나 있다(표).

 

BENEDICT의 성적이 시사하는 내용은 매우 유망하지만 이 시험에서는 강압목표가 달성되지 않아, 만일 이것이 달성됐을 경우 최종 성적은 어떻게 될지에 대해서도 여전히 의문이다.

Haller 교수는 ROADMAP에서는 강압목표 달성이 필수사항이며 임상시험 진행에서는 유럽, 미국 등 저명한 연구자들이 참가하는 운영위원회 및 데이터 안전성 모니터링 위원회 멤버가 적극적으로 참여해 혈압을 신중하게 관찰하고 있다고 말했다.

BENEDICT는 약 300명의 환자를 대상으로 실시됐는데, 등록환자가 더 많으면 미세 알부민뇨의 발병 뿐만아니라 심혈관계 사고 발생 위험의 관계에 대해서도 치료 효과를 명확하게 판정할 수 있을 것으로 보인다. 이 시험에서 지적된 이러한 문제점은 향후 실시될 임상시험에 참고가 될 것으로 보인다. 또 BENEDICT의 성적이 임상 현장에 얼마나 영향을 줄지, 그리고 RA계 억제 치료가 모든 당뇨병합병 고혈압환자에 실시될지에 대해서도 분명하지 않다.

ROADMAP 실시에 앞서 발표된 이들 시험은 고혈압환자에서 나타나는 당뇨병성 신증의 치료 및 발병억제에 대해 RA계 억제가 담당하는 역할에 대해 흥미로운 지견을 제시했지만 몇가지 중요한 문제점도 발견됐다. 여전히 해결되지 않고 있는 이 문제점 중 하나는 용량관련 문제다.

즉 혈압을 효과적으로 낮추는 용량은 신보호작용을 발휘하는 용량과 다르냐는 것이다. 바꿔말하면 신보호라는 부가적 이득을 가져오는 ACE억제제나 ARB의 용량은 강압에 이용되는 용량보다 많을 것인가라는 점이다.

또 당뇨병성 신증의 예방 또는 진행억제를 통해 말기신부전(ESRD), 뇌졸중, 심부전, 심근경색 등의 발병률을 낮추면 신·심혈관계질환의 이환과 사망위험이 유의하게 줄어들 것이라는 점에 대해서도 평가를 내려야 한다.

교수는 이 시험에서 양호한 성적이 얻어진다면 향후 고혈압환자에서의 신장애 발병 및 진행을 크게 억제시킬 수 있을 것으로 기대해도 좋다고 언급했다.
 
아시아인 당뇨병성신증 영향받기 쉬워
미세 알부민뇨와 신·심혈관계질환 사이에는 어떠한 관련성이 있을까. 그 이유는 아직 명확하게 밝혀져 있지 않다. ROADMAP의 시험 디자인과 목표를 정하는데 입수할 수 있었던 임상데이터를 근거로 2가지 가설을 세워보았다. 하나는 미세 알부민뇨가 신증으로 진행되면서 신장에서 발생하는 기저막 변화와 간질(間質)섬유화 같은 구조변화를 반영한다는 가설이다.

또 하나는 혈관계와 심장 등의 다른 장기에서 발생하는 변화에도 미세 알부민뇨가 반영돼 요중 알부민배설량이 증가하면서 심혈관계질환의 발병 위험이 증가한다는 가설이다. ROADMAP에서는 알부민뇨가 정상이고 적어도 1개 이상의 심혈관계 위험인자를 갖고 있어 신증을 일으킬 위험이 있는 2형 당뇨병환자(고혈압합병 환자 포함)를 대상환자로 하여 등록했다.

대상환자를 무작위로 2개군으로 나누고 올메살탄 또는 위약을 투여하고(그림3), 주요 엔드포인트인 미세 알부민뇨가 나타난 환자에 대해서는 올메살탄을 이용해 비맹검으로 치료한다. 
       
계획에 따르면 각 군에 2,200명씩을 나누고 미세 알부민뇨가 325명에 발현한 시점에서 시험을 종료시킬 예정이다. 이 시험의 환자등록은 2004년 9월에 시작하여 현재 유럽 20개국에서 진행 중이다.

2형 당뇨병환자에서는 혈압을 낮추면 알부민뇨가 감소한다고 밝혀져 있어 이 시험을 성공시키는데는 SBP 130mmHg 이하 및 DBP 80mmHg이하라는 강압목표를 달성해야 한다. 이는 운영위원회도 가장 신경써야 할 점이며 이 시험에서는 장기간 혈압조절을 엄격하게 실시 중이다. 또 시험의 프로토콜에는 어떠한 강압제를 환자에게 추가로 투여할지 명확히 제시돼 있으며 이러한 강압제에는 이뇨제, 베타차단제, Ca길항제가 포함돼 있다.

Haller 교수는 ROADMAP은 이 영역에서 과거에 실시된 어떤 임상시험보다도 규모가 크며 시험 디자인에서 볼 때 올메살탄에 의한 RA계의 억제가 당뇨병성 신증의 발병을 억제 또는 지연시킬 수 있는지를 명확하게 제공하는 시험이 될 것이라고 설명했다. 아울러 이 시험에서는 미세 알부민뇨 억제가 심혈관계 위험을 감소시켜 심혈관계 전체에도 보호작용을 나타낼지 여부 등 기타 중요한 사항에 대해서도 검토될 예정이다.

따라서 ROADMAP이 성공할 경우 향후 고혈압합병 당뇨병환자의 치료법은 변화될 것은 자명하다. Haller 교수는 발표를 마치면서 ESRD까지 진행할 가능성이있는 당뇨병성 신증은 현재 여러 국가에서 심각한 질환으로 인식되고 있다.

특히 아시아인에서는 서양인보다 영향을 더 쉽게 받는 것으로 보여 ROADMAP이 여러 고혈압합병 당뇨병성 신증환자를 치료하는데 도움이 되는 데이터를 제공해 줄 것으로 기대한다고 말했다.

대규모 임상시험 ORIENT 병태가 진행된 당뇨병성신증 치료를 목표로
 Sadayoshi Ito
Tohoku University School of Medicine    

아시아 및 서구 각국에서 당뇨병이 급증하고 있는 현재 고혈압 합병 당뇨병환자에서의 신증 발병 억제라는 관점에서 ROADMAP은 중요한 역할을 담당할 것이다. 아울러 당뇨병환자 대부분은 이미 어느정도는 신증을 일으키고 있고, 특히 아시아 2형 당뇨병환자는 신질환 위험이 높다고 알려져 있어 잠재적으로 큰 문제가 될 가능성이 있다.

따라서 아시아 2형 당뇨병환자에 대한 새로운 치료법을 연구하는게 중요하다는 사실을 보여주고 있다. 이러한 배경을 두고 시작된 ORIENT와 관련하여 Ito 교수가 이 시험의 개요를 소개했다. ORIENT는 일본 및 홍콩의 고혈압 합병증례가 포함된 2형 당뇨병환자를 대상으로 신증 진행(혈청 크레아티닌치 2배 증가, ESRD의 발병 또는 사망)에 대한 올메살탄의 억제작용을 평가하기 위한 위약대조 이중맹검 비교시험이다.

ROADMAP에서는 신장애를 보여주는 징후는 없지만 신장애 발병 위험이 있을 것으로 보이는 당뇨병환자(고혈압합병증례를 포함)를 대상으로 하는 반면 ORIENT에서는 현성 단백뇨를 보이는 당뇨병환자(고혈압합병증례를 포함)를 대상으로 하고 있어 이 점에서는 RENNAL와 유사하다. ORIENT에서는 등록환자가 이미 ACE억제제를 복용하는 경우에는 계속 투여를 허용하지만 시험시작 후 ACE억제제의 종류와 용량은 바꾸지 못하게 하고 있다.

올메살탄은 내약성을 보아가면서 증량한다. 끝으로 Ito 교수는 당뇨병성 신증을가진 것으로 밝혀진 아시아 고혈압환자를 대상으로 하여 ACE억제제에 ARB를 추가 병용하는 표준치료의 유효성을 평가한 임상시험은 지금까지 없었다는 점에서 ORIENT는 매우 중요한 의미를 갖는다고 말하고, 이 시험을 통해 ACE억제제와 ARB의 병용투여가 단독투여 효과 이상의 임상적 이득을 가져올 것인지에 대해서도 귀중한 지견을 제공해 줄 것으로 기대된다고 말했다(그림4 참조). 
   

당뇨병성 신증 치료기준 바뀐다
 Hirofumi Makino
Okayama University Graduate School of Medicine and Dentistry    

이번 ROADMAP-ORIENT Expert Meeting에서는 당뇨병성 신증이 세계적으로 문제가 되고 있다는 점과 아시아 당뇨병환자는 신질환에 대한 감수성이 높고 병태 진행이 특히 우려되는 것으로 강조됐다.

이에 대해 Makino 교수는 올메살탄의 유용성을 평가하는 ROADMAP, ORIENT 등의 임상시험이 실시되면 당뇨병성 신증의 초기부터 말기까지 각 단계별로 올메살탄이 미치는 작용에 관한 새로운 증거가 제시될 것으로 기대된다고 말했다.

또 ROADMAP 및 ORIENT 실시에 앞서 제시된 가설이 정확하다면 이러한 시험은 고혈압합병 당뇨병환자의 관리방법을 바꾸는데 도움이 되며, 동시에 올메살탄 등의 ARB 치료제가 고혈압합병 당뇨병성 신증이나 ESRD의 발병, 진행의 억제에 커다란 도움이 될 것이라고 말했다(그림4참조).