최근 당뇨병환자가 급증하면서 이에 뒤따르는 심혈관질환의 발병 증가가 큰 문제로 지적되고 있다. 작년 제64회 미국당뇨병학회(ADA)에서 2형 당뇨병 환자를 대상으로 HMG-CoA 환원효소억제제(스타틴 제제)를 이용한 심혈관질환의 발병억제 작용을 검토한 최초의 전향적 대규모 임상시험인 ‘Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study (CARDS)’의 결과가 발표되면서 atorvastatin의 유용성이 밝혀졌다. 2형 당뇨병환자에서는 관상동맥질환이나 뇌졸중 등 대혈관 사고의 발생위험이 높다고 알려져 있으며, 대혈관사고를 막기 위해서는 혈당관리 뿐만아니라 지질관리 역시 중요하다고 지적돼 2형 당뇨병 환자의 적극적인 지질관리가 필요한 것으로 나타났다. 특히 CARDS의 결과에서 전문가들의 일치된 견해는 “2형 당뇨병환자의 심혈관사고를 예방하려면 혈당관리 뿐만 아니라 지질관리도 중요하다”로서, 향후 atorvastatin 등의 스타틴을 이용한 적극적인 지질저하요법은 2형 당뇨병환자의 예후 개선에 기여할 것으로 기대되고 있다. 전문가들의 견해에 대해 알아보는 EXPERT INTERVIEW 시리즈 두번째로 한국과 일본 각각 3명의 당뇨병전문의로부터 CARDS 시험 결과에 따른 지질 관리와 그 에비던스에 대해 알아본다.

CARDS  결과에서 배울점2

심혈관치료에 스타틴치료 유용
 김성래 교수  가톨릭대학교 내분비내과
Sungrae Kim The Catholic University of Korea

제2형 당뇨병환자의 전체 사망 원인 중 70% 이상이 심혈관계 질환이 원인이고, 제2형 당뇨병환자의 치료비중 2/3 이상이 심혈관계 합병증으로 인한 것임을 고려할 때 심혈관계 질환을 효과적으로 감소시키는 전략은 제2형 당뇨병을 관리하는데 있어 가장 중요한 문제라고 할 수 있다.

제2형 당뇨병을 관리하는데 있어 혈당조절이 가장 중요함은 당연한 것이나, 그 이외에 지질조절이 가장 목표치에 도달하기 쉬운 변수이다. 

최근에 지질 조절에 있어서 소위 ‘The Lower, the Better !’라고 낮추면 낮출수록 더 큰 심혈관계의 장점이 있음이 강조되고 있는데, 최근 몇 년 동안 발표된 Heart Protection Study(HPS), PROSPER, ALLHAT-LLT, ASCOT-LLA, PROVE-IT 등의 연구결과를 바탕으로 기존의 치료지침보다 좀더 엄격한 치료 지침이 개정되었다.

CARDS는 이러한 결과를 뒷 받침 할 수 있는 연구 결과로 우리에게 시사하는 바가 큰 연구이다. CARDS의 대상환자는 평균 LDL-cholesterol이 117mg/dl 정도의 ‘그리 높지 않은’ 지질 이상 환자를 대상으로 진행된 연구라는데 또 다른 의의가 있다고 할 수 있다.

우리나라의 경우 이 정도되는 환자는 거의 스타틴 치료의 대상이 되지 않고 있는데, 이런 환자를 대상으로 atorvastatin 10mg 정도의 소용량 만으로도 5년 이내의 추적 기간 내에서 주요한 심혈관계 발병(Major CV events)을 37%나 줄이고 사망률을 27%나 줄일 수 있었다는 것은 제 2형 당뇨병환자에서 심혈관 질환의 발생을 줄이는데 스타틴 치료가 매우 유용할 수 있음을 보여주는 결과라고 하겠다.

Atorvastatin으로 심혈관계사고 예방가능
 이현철 교수  연세의대 내분비내과
Hyun Chul Lee Yonsei University College of Medicine

제2형 당뇨병환자는 일반인에 비하여 심혈관계 질환 발생이 높은 것은 주지의 사실이나 이러한 위험이 혈중 지질을 낮춤으로서 예방될 수 있는 지에 대한 의문으로 시작된 연구가 CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study investigation)이다. 이전의 여러 statin 임상연구와 다른 특징은 대상환자를 당뇨병환자로 했다는 점이다.

40세에서 75세사이의 제2형 당뇨병환자로 이전에 심혈관계질환을 경험하지 않았던 2,838명을 대상으로 하여 무작위 배정된 위약대조, 이중맹검법으로 전향적인 연구를 진행하였다. 그 결과 위약군 1,410명 중 127명, atorvastatin군 1,428명 중 83명에서 심혈관계 사고가 있어서 결론적으로 37%의 예방효과가 있었다.

결과가 너무 뚜렷했기 때문에 2001년부터 2005년 6월까지 5년간 지속될 예정이었던 연구가 2년 앞당겨 2003년 6월 조기 중단되었다. 본 연구의 의미는 CARD참여자와 같은 환자들을 atorvastatin으로 4년간 치료하면 1,000명당 최소 37건의 심혈관계 사고를 예방할 수 있다는 의미이며 뇌졸중은 48명, 재관류 위험은 31명에서 예방이 된다는 의미로 해석할 수 있다.

적극적 약물치료로 2차 심혈관질환발생위험 낮춰야
 오 승 준 교수  경희대병원 내분비내과
Seung joon Oh KyungHee University Medical Center

CARDS 연구의 내용은 약 2838 명의 당뇨병 환자들을 대상으로 두 군으로 무작위 배정하여 한 군은 위약을 투약하고, 다른 한군은 아토바스타틴 10mg을 약 5년간 복용하게 하여 그 결과를 지켜 보았다. 대상 환자의 치료 전 평균 혈중지질 검사치는 총콜레스테롤 207mg/dL, LDL 콜레스테롤 117mg/dL, HDL 콜레스테롤 55mg/dL로 그다지 높지 않은 편이었다.

치료군은 LDL 콜레스테롤이 77mg/dL 로 유지되었다. 이 정도 수치를 보이는 당뇨병 환자라면 현재 환자를 보는 의사의 입장에서도 약을 우선 사용하자고 하기엔 좀 무리가 있겠다 싶은 정도의 수치이다.

그러나 장기간 지켜본 결과는 치료 전 수치를 보고 예상하던 바와는 매우 다른 결과를 보였다. 치료한 군은 총 사망률을 비롯한 여러 심혈관 질환 발생 위험도가 약 25% 정도 감소한 결과를 보여주었다.

기존의 여러 연구들의 sub-analysis에서 보여 준 결과를 다시 한번 확인한 셈이 되었을 뿐 아니라 당뇨병 환자에서는 일반환자 보다 훨씬 낮은 콜레스테롤 치를 보여도 치료를 하면 심혈관 질환의 발생이 줄어든다는 사실을 증명하였다.

이렇게 낮은 수치에서도 그런 결과를 보이는 이유는, 당뇨병 환자를 포함한 대사증후군 환자들에서는 정상적인 콜레스테롤치를 보일지라도, 중성지방증가에 따른 작고 밀도가 높은 LDL 이 만들어지기 때문에 우리가 측정하는 수치에만 의존하여 치료하는 것은 환자의 상황을 과소평가할 수 있기 때문이다.

그러므로 당뇨병 환자는 콜레스테롤 치가 많이 높지 않더라도, 적극적인 약물치료로 2차 심혈관 질환의 발생 위험도를 낮춰주는 것이 매우 중요하다.

CARDS는 2형당뇨환자에서 콜레스테롤치 저하효과 크다는 사실을 입증한 획기적인 시험
 카도와키 타카시 교수  도쿄대학
Takashi Kadowaki The University of Tokyo

CARDS 시험의 대상 환자는 지질치가 정상∼경도 수치였지만 좀더 강력한 지질저하요법을 실시한 결과 심혈관사고가 37%, 뇌졸중의 발병이 48%억제됐다. 이 결과는 2형 당뇨병환자에 대해 지금까지 ‘동맥경화성 질환 진료가이드라인’을 만족할 정도의 치료로는 부족하다는 것을 시사하고 있다.

CARDS 시험은 영국에서 실시된 시험이지만 대상 환자의 BMI는 약 28로, 영국의 비만 기준이 BMI 30 이상인 점을 고려하면 특히 비만한 환자만을 대상으로 한 것은 아니다.

또 HbA1C는 평균 약 7.8%이라는 점에서도 의사들이 일상 진료에서 만나게 되는 당뇨병환자와 유사하다고 생각된다. 게다가 atorvastatin 1일 투여량 10mg은 한국과 일본에서 승인된 용량으로 CARDS 시험의 결과는 동양인의 당뇨병 진료에도 응용할 수 있다고 생각된다.

영국의 UKPDS(the United Kingdom Prospective Diabetes Study)에서는 혈당 관리만으로는 대혈관 사고의 억제 효과는 현저하지 않고, 혈당 이외로 지질 및 혈압의 관리의 필요성이 나타나고 있다.

이번 시험에서는 지질의 엄격한 관리만으로도 큰 이익을 얻을 수 있어 2형 당뇨병환자에게 지질을 될수록 낮추는 것이 효과적임이 입증됐다. 향후에는 당뇨병 진료 현장에 이 시험 결과를 반영하여 환자의 예후를 개선하기 위한 적극적인 지질저하요법의 중요성을 강조해 나가야 할 것이다.

강력한 동맥경화 억제효과에 큰 기대
 야마사키 요시미츠 교수  오사카의대
Yoshimitsu Yamasaki Osaka University

경도의 고지혈증환자라도 동시에 내당능이상(IGT)이 존재하면 상승적으로 작용하여 동맥경화가 쉽게 진행되는 것으로 알려져 있다. 고지혈증을 동반하는 2형 당뇨병환자에서는 중증의 플라크 병변이 경동맥에 존재하는 경우가 많고 마찬가지로 관상동맥에도 존재할 확률이 높다.

불안정 플라크가 경동맥에 존재한다는 사실은 뇌경색 발병과 밀접한 관계가 있다. CARDS 시험의 결론은 ‘2형 당뇨병＋경도 고지혈증’증례에 atorvastatin을 투여하면 큰 이익을 받는다는 것이다.

뇌졸중 발병 억제율은 48%이고 통상 투여량인 1일 10mg을 투여했는데도 이정도로 강력한 동맥경화 억제 효과가 인정된 사실에 매우 놀랐으며 아울러 큰 기대를 걸어 볼 수 있다.

스타틴에는 콜레스테롤치의 저하 뿐만아니라 혈관내피장애를 개선시키는 효과가 있다. 내당능의 이상은 혈관내피에 장애를 일으킨다고 알려져 있는데 식후고혈당과 밀접한 관련이 있다.

식후고혈당 상태가 간헐적으로 일어나더라도 동맥경화가 진행할 가능성이 높아 설령 IGT라하더라도 당뇨병환자처럼 심혈관계사고 위험이 있다고 보아야 한다. 당뇨병 및 IGT에서 동맥경화성 질환을 미리 예방하기 위해서는 콜레스테롤치가 그다지 높지않은 증례라도 atorvastatin 등의 스타틴을 적극 투여하는게 바람직하다.

2형 당뇨병환자 심혈관사고예방에는 유효성·안전성 높은 atorvastatin
 이시바시 순 교수  지치의과대학
Shun Ishibashi Jichi Medical School

2형 당뇨병환자만을 대상으로 한 1차 예방시험은 CARDS 시험이 처음이며 추적 기간이 길었음에도 탈락률이 매우 낮았다는 점에서 매우 수준이 높은 시험이다.

Atorvastatin의 심혈관사고의 억제율, 특히 뇌졸중에서는 기존 시험을 크게 웃도는 성적이었으며 안전성에서도 1일 10mg 투여로도 횡문근 융해증이 1건도 나타나지 않았으며 근장애, 간장애 등의 발생도 위약군과 같았다.

이러한 결과는 2형 당뇨병환자에 심혈관사고의 발생을 예방하는데는 atorvastatin이 효과적이고 안전성을 갖고 있다고 설명하는데 대단한 설득력을 갖추고 있다. 2형 당뇨병환자에게 스타틴을 투여하면 혈당치가 악화될 수 있다는 견해도 있지만 이번 atorvastatin으로 인한 혈당치 악화는 나타나지 않았다. 동양인에도 이러한 데이터가 나타나는 것으로 확인될 경우 2형 당뇨병환자에 대한 atorvastatin의 유용성은 한층 더 높아질 것으로 생각된다.

CARDS 시험의 결과를 토대로 당뇨병 전문의들 사이에서는 2형 당뇨병환자에서의 심혈관사고 1차 예방에 스타틴 사용의 중요성이 인식되어 향후 2형 당뇨병환자에 대한 스타틴 사용은 더 많아질 것으로 생각된다.