지난해 11월 13∼16일에 미국 텍사스주 댈라스에서 열린 AHA2005 연차학술대회에서 ASCOT-BPLA(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) 시험의 서브스터디인 ASCOT-CAFE(Conduit Artery Functional Evaluation) 시험 결과가 발표된바 있다. 이 시험은 다른 강압요법이 대동맥압에 어떠한 영향을 미칠지를 검토한 최초의 대규모 임상 시험. 장시간 작용형 Ca길항제 Amlodipine besylate를 기본투여로 하는 강압요법과 β차단제아테놀롤을 기본투여로 하는 강압요법을 비교 검토하고 이와 동시에 대동맥압이 심혈관계사고 발병을 예측하는 인자가 될 수 있을지를 검토했다. 이번에는 event risk reduction 시리즈 5번째로 그 결과에 대한 개요를 보고한다. 아울러 발표자인 영국 라이세스터의대 윌리엄 브라이언 교수의 설명을 소개한다. 그리고 14일에 열린 영국 임페리얼대학 피터 시버 교수가 발표한 Amlodipine besylate를 이용 강압요법과 아토르바스타틴을 병용하여 심혈관계사고에 대한 억제작용을 검토한 ASCOT-LLA(Lipid Lowering Arm) 2×2 분석의 결과 개요에 대해서도 알아본다.

EVENT  REDUCTION을 목표로-시리즈5
78th American Heart Association(AHA 2005)

ASCOT시험, 역대 최초 2건의 에비던스 발표 
-Amlodipine besylate의 심혈관사고 억제 메커니즘-

ASCOT-CAFE 시험
: Amlodipine besylate로 심장이나 뇌 부근 대동맥압 확실히 저하
 Bryan Williams 교수
University of Leicester School of Medicine, Leicester, UK  

서로 다른 강압요법이 대동맥압에 미치는 영향 비교한 최초의 대규모 임상시험

강압요법에 관한 여러 대규모시험에서는 심혈관계 예후의 지표로서 상완(팔뚝)에서 측정한 혈압(말초혈압)이 이용되고 있다. 하지만 강압제가 말초혈압에 미치는 강압효과는 대동맥압과 반드시 일치하지 않다고 보고돼 있다.

고혈압환자 1만 9,257명을 대상으로 Amlodipine besylate를 베이스로 한 치료와 아테놀롤 베이스 치료를 검토한 ASCOT-BPLA 시험에서는 말초혈압의 강압효과는 양쪽군 사이에 평균적으로 수축기혈압, 확장기혈압이 각각 2.7mmHg, 1.9mmHg의 차이가 났지만, 그 혈압치 차이 이상으로 Amlodipine besylate베이스 치료군에서는 전체 사망이나 전체 심혈관계사고, 뇌졸중, 당뇨병 발병위험이 유의하게 억제됐다.

ASCOT-CAFE 시험은 ASCOT-BPLA 시험 참여 환자를 대상으로 대동맥압을 검토한 서브 분석이다. 이 시험은 다른 강압요법이 대동맥압에 미치는 영향을 검토한 최초의 전향적 대규모 임상시험으로 주목되고 있다.

Amlodipine besylate로 혈관보호 지표대동맥압 유의하게 낮춰

ASCOT-CAFE 시험에는 ASCOT-BPLA 시험의 대상인 고혈압환자 중 2,199명이 등록됐다. 평가한 증례는 2,073명(Amlodipine besylate베이스 치료군 1,042명, 아테놀롤베이스 치료군 1,031명, intention-to-treat 분석).

ASCOT-CAFE 시험의 환자 배경은 ASCOT-BPLA 시험과 같았다. 중심동맥압측정기(Sphygmocor)를 이용하여 요골동맥압 파형으로부터 대동맥압 파형을 추정하고 대동맥압 및 augmentation index(수축기압에서 차지하는 반사파성분의 비율)를 산출했다.

말초의 평균 수축기혈압치는 Amlodipine besylate베이스 치료군 133.2mmHg, 아테놀롤베이스 치료군 133.9mmHg으로 2개군 모두 같았다(p=0.07).

한편 대동맥의 평균 수축기혈압치는 아테놀롤 베이스 치료군이 125.5mmHg인데 비해 Amlodipine besylate베이스 치료군에서는 121.2mmHg로 평균 4.3mmHg 유의하게 저하했다(p＜0.0001).

맥압 역시 말초혈압에서는 Amlodipine besylate 베이스 치료군(평균 55.3mmHg)과 아테놀롤 베이스 치료군(평균 56.2mmHg) 사이에 유의차는 없었지만(p=0.06), 대동맥의 맥압을 비교하면 아테놀롤 베이스 치료군(평균 46.4mmHg)에 비해 Amlodipine besylate 베이스 치료군(평균 43.4mmHg)에서 유의하게 낮아진 것으로 나타났다(p＜0.0001).

또한 맥파를 분석한 결과, Amlodipine besylate 베이스 치료군의 augmentation index는 25.3%로 아테놀롤 베이스 치료군의 31.9%에 비해 유의하게 낮아졌으며(p＜0.0001), Amlodipine besylate 베이스 치료에 의한 대동맥압의 강압효과에는 augmentation index의 저하, 즉 말초혈관의 경화도(stiffness)가 개선되어 이 약물이 혈관을 보호하는 작용이 시사됐다. 

Amlodipine besylate로 혈관 경화도 개선, 심혈관계사고 억제

ASCOT-BPLA 시험에서는 전체 심혈관계사고 및 혈행재건술을 비롯해 Amlodipine besylate 베이스 치료군에서 사고 억제작용이 유의하게 나타났다.

ASCOT-CAFE 시험의 대상환자에서 Cox 비례 해저드 모델을 이용하여 상완 및 대동맥의 맥압, augmentation index가 복합 엔드포인트(전체 심혈관계사고＋신장애＋혈행재건술)를 예측하는 인자가 될 수 있을지 검토한 결과, 보정하기 전에는 모든 지표에서 유의차가 나타났지만 보정한 이후에는 대동맥의 맥압에만 유의차가 나타났으며(해저드비 1.11, p=0.048), 대동맥의 맥압이 심혈관계사고의 예측 인자가 될 수 있는 것으로 시사됐다.

이 시험에서 말초혈압에 대한 강압효과는 Amlodipine besylate 베이스 치료군과 아테놀롤 베이스 치료군 모두 동일했음에도 불구하고 대동맥압에 대한 강압효과는 Amlodipine besylate 베이스 치료군에서 유의하게 뛰어난 것으로 밝혀졌다.

이에 대해 윌리엄스 교수는 “Amlodipine besylate에 의해 혈관 경화도를 개선시키는데 도움됐을 가능성이 제시됐다.

또한 Amlodipine besylate 베이스 치료군에서의 뛰어난 심혈관계사고 억제 작용에는 이러한 대동맥압의 저하작용이 관여하는 것으로 시사됐다”고 결론내렸다.

-COMMENT-
Bryan Williams 교수
Amlodipine besylate는 고혈압환자에 가장 유용한 약제
∼심혈관계사고 억제차이는 대동맥압 저하로 알 수 있어∼

ASCOT-CAFE 시험은 2,000명 이상의 고혈압환자를 대상으로 2가지 강압요법이 대동맥압에 미치는 영향을 직접 평가한 독특한 시험이다. 이 시험에서 상완에서 측정한 말초혈압은 Amlodipine besylate 베이스 치료군과 아테놀롤 베이스 치료군에서 거의 같았지만, 대동맥압에 대해서는 아테놀롤 베이스 치료군에 비해 Amlodipine besylate 베이스 치료군에서 유의하게 낮아졌다. 게다가 이 대동맥의 맥압이 심혈관계사고의 예측인자가 될 수 있는 것으로 시사됐다.

먼저 발표된 ASCOT-BPLA 시험에서는 Amlodipine besylate 베이스 치료가 아테놀롤 베이스 치료에 비해 심혈관계 사고를 뛰어나게 억제시켜 주목을 받았지만 그 정도는 양쪽군 간의 말초혈압치 차이에서 예상되는 범위를 넘어서 심혈관계사고 발병의 유의한 차이는 말초혈압치 차이만으로는 설명할 수 없는 것으로 여겨졌다.

ASCOT-CAFE 시험의 결과는 ASCOT-BPLA 시험에서 나타난 심혈관계사고 억제작용의 차이에 Amlodipine besylate과 아테놀롤이 대동맥압에 미치는 영향의 차이가 관여했을 가능성을 보여주었다는 점에서 의미가 있다. 또한 이러한 성적에서 말초혈압치로 추측할 수 있는 것 이상의 장점을 Amlodipine besylate에서 얻을 수 있다고도 할 수 있다.

이번 ASCOT-CAFE 시험의 결과는 고혈압치료에서 Ca길항제의 정당성을 증명한 결과라고 할 수 있다. 향후 Amlodipine besylate 베이스 치료는 고혈압환자에 가장 유용한 강압치료법의 하나가 될 것으로 보인다.

ASCOT-LLA 2×2분석
:Amlodipine besylate과 아토르바스타틴 병용해 뛰어난 관상동맥사고억제작용 시사
 Peter S.  Sever  교수 Imperial College, London, UK

ASCOT-LLA 시험에서의 강압요법과 지질저하요법의 상승효과 검증

ASCOT-LLA 시험은 ASCOT-BPLA 시험에서 Amlodipine besylate 베이스 치료군 또는 아테놀롤 베이스 치료군으로 나눈 고혈압환자 가운데 총 콜레스테롤치가 250mg/dL 이하인 1만 305명을 아토르바스타틴 1일 10mg 투여군(5,168명)과 위약 투여군(5,137명)으로 무작위로 나누어 심혈관계사고 억제작용을 검토했다.

이 시험에서는 아토르바스타틴군에서 비치사적 심근경색＋치사적 관상동맥질환이 36%, 뇌졸중이 27%, 전체 관상동맥사고가 29%, 전체 심혈관계사고＋혈행재건술이 21%로 유의한 저하를 보여 조기 종료됐다.

이번 서브분석(ASCOT-LLA 2×2분석)의 목적은 이러한 심혈관계사고 억제작용에 대해 강압요법과 스타틴을 이용한 지질저하요법의 상승 효과를 밝히는데 있다.

Amlodipine besylate와  아토르바스타틴 병용은 급성 관상동맥사고위험을 상승적으로 저하시켜

1차 엔드포인트인 「비치사적 심근경색＋치사적 관상동맥질환」은 Amlodipine besylate 베이스 치료군에서 아토르바스타틴을 병용하면 위약을 병용한 경우보다 위험이 53% 유의하게 낮아지는 것으로 나타났다(p＜0.001).

반면 아테놀롤 베이스 치료군에서는 16%정도만 낮아졌다(p=0.30). 게다가 이 엔드포인트의 억제와 관련하여 Amlodipine besylate와 아토르바스타틴의 병용에는 유의한 상승효과가 있는 것으로 시사됐다(p=0.025). 또한 「1차엔드 포인트＋혈행재건술」의 억제 역시 Amlodipine besylate와 아토르바스타틴의 병용에는 상승 효과가 있는 것으로 시사됐다.

1차 엔드포인트의 위험 저하를 시간적으로 추적한 결과, Amlodipine besylate 베이스 치료군에서는 아토르바스타틴을 병용하기 시작한지 90일 후부터 시험이 종료될 때까지 일관적으로 위험이 유의하게 낮아지는 것으로 나타났다.

이 분석결과를 통해 Amlodipine besylate 베이스 치료군은 아테놀롤 베이스 치료군에 비해 아토르바스타틴 병용시 심혈관계사고, 특히 급성관상동맥 사고를 억제하는 작용이 뛰어나 Amlodipine besylate과 아토르바스타틴을 병용하면 상승적으로 사고위험이 낮아진다는 사실이 밝혀졌다.

또한 이 2개 약물은 상호협조하여 동맥경화성 플라크를 안정화시키는데도 기여하는 것으로 고찰되어 병용요법의 장점이 강조됐다.

ASCOT-BPLA 시험의 개요

목적

심혈관계 위험인자를 가진 고혈압환자에 대한 심혈관계사고 억제작용에 대해 Amlodipine besylate을 베이스로 한 신규 강압요법과 아테놀롤을 베이스로 한 기존 치료로 비교 검토한다.

대상·방법

대상은 고혈압 이외에 55세 이상, 남성, 흡연 등 심혈관계 위험인자를 3개 이상 갖고 있고, 심근경색(MI)의 기왕력이 없고 관상동맥질환(CHD)가 없는 고혈압환자 1만 9,257명. Amlodipine besylate 베이스 치료군(9,639명), 아테놀롤 베이스 치료군(9,618명)으로 무작위로 나누고 다시설 이중맹검시험으로 비교 검토했다. 강압목표치는 비당뇨병환자 140/90mmHg, 당뇨병환자 130/80mmHg로, 단일약제로 달성할 수 없는 경우에는 Amlodipine besylate 베이스 치료군에서 페린도프릴, 독사조신 GITS를, 아테놀롤 베이스 치료군에는 벤드로플루메치아자이드, 독사조신 GITS를 단계적으로 추가 투여했다. 

결과

※전체 사망의 위험이 Amlodipine besylate 베이스 치료군에서 11% 유의하게 낮아졌다(p=0.0247, 그림1). 이러한 결과로 이 시험은 조기 종료됐다.

 

(1)1차 엔드포인트
 비치사적 MI 및 치사적 CHD의 위험은 Amlodipine besylate 베이스 치료군에서 10% 저하했다(p=0.1052).

(2)2차 엔드포인트
 치사적 및 비치사적 뇌졸중 위험은 Amlodipine besylate 베이스 치료군에서 23% 유의하게 저하했다(p=0.0003). 전체 심혈관계사고 및 혈행재건술 시행 위험은 Amlodipine besylate 베이스 치료군에서 16% 유의하게 저하했다(p＜0.0001).

(3)3차 엔드포인트
신규 당뇨병의 발병위험은 Amlodipine besylate 베이스 치료군에서 30% 유의하게 저하했다(p＜0.0001). 

ASCOT-LLA 시험의 개요

목적

콜레스테롤치가 정상 내지 경도의 높은 수치를 보이는 고혈압환자에서 관상동맥질환(무증후성 MI를 포함한 비치사적 MI와 치사적 CHD)의 1차 예방에 대한 아토르바스타틴의 유효성을 검토한다

대상·방법

대상은 총 콜레스테롤치가 250mg/dL이고 고혈압 이외에 55세 이상, 남성, 흡연 등의 관상동맥질환 위험인자를 3가지 이상 갖고 있다. 또한 미치료시 수축기혈압160mmHg와 확장기혈압100mmHg의 양쪽 모두 또는 하나, 그리고 치료시 수축기혈압 140mmHg와 확장기혈압 90mmHg의 양쪽 모두 또는 하나에 해당하고 MI나 CHD 과거력을 갖지 않는 40∼79세 고혈압환자 1만 305명. 아토르바스타틴 10mg군(5,168명)과 위약군(5,137명)으로 무작위로 나누고 다시설이중맹검시험으로 비교 검토. 

결과

(1)1차 엔드포인트
●비치사적 MI 및 치사적 CHD 위험은 아토르바스타틴 10mg군에서 36% 유의하게 저하했다(그림2, p=0.0005). 이러한 결과로 이 시험은 평균 추적기간 3.3년만에 조기 종료됐다.

 

(2)2차 엔드포인트
●치사적 및 비치사적 뇌졸중 위험은 아토르바스타틴 10mg군에서 27% 유의하게 저하했다(p=0.0236).
●전체 심혈관계사고와 전체 관상동맥 사고위험은 아토르바스타틴 10mg군에서 각각21%, 29%로 유의하게 저하된 것으로 나타났다(p=0.0005).
●총사망은 양쪽군 사이에 유의차는 없었다(해저드비 0.87, p=0.1649).