작년 11월 13~16일 미국 텍사스주 댈라스에서 열린 제78회 미국심장병협회(AHA2005) 연례학회에서 ASCOT-BPLA(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) 시험의 서브분석인 ASCOT-CAFE(Conduit Artery Function Evaluation) 시험 결과가 발표됐다. 이 시험은 다른 강압요법이 대동맥압에 어떠한 영향을 미치는지를 검토한 최초의 대규모 임상시험. 장시간 작용형 Ca길항제 Amlodipine besylate를 기본 약제로 한 강압요법과 β차단제 아테놀롤을 기본으로 한 강압요법을 비교 검토함과 동시에 대동맥압이 심혈관계사고 발병을 예측하는 인자가 될 수 있을지를 검토했다. 이번에는 event risk reduction 시리즈 4번째로 시험결과의 개요와 함께 이번 결과에 대한 순환기전문가들의 의견을 들어본다.

EVENT  REDUCTION을 목표로-시리즈4
ASCOT시험 서브분석 결과 어떻게 파악할까-순환기 전문가 의견

새로운 에비던스 ASCOT-CAFE 시험결과에 대한 전문가의 평가

“Amlodipine besylate의 뇌졸중 억제작용효과는 대동맥압 차이로 설명” 가능성 제시
  Kazuomi Kario 교수 Jichi Medical School 

ASCOT-CAFE 시험에서는 Amlodipine besylate 치료군과 아테놀롤 치료군 사이에 말초혈압의 차이는 유의하진 않았지만 대동맥압에서는 양쪽군간에 유의차가  있는 것으로 나타났다. 따라서 대동맥압이 심혈관계사고 발병의 예측인자가 될 수 있을 가능성이 제시됐다.

앞서 발표된 ASCOT-BPLA 시험에서는 Amlodipine besylate가 전체 심혈관계사고나 뇌졸중 발병을 억제하는 것으로 나타났는데, 그 이유에 대해서는 이번 ASCOT-CAFE 시험에서 나타난 Amlodipine besylate 치료를 통한 대동맥압 강압으로 설명할 수 있다고 생각된다.

또한 이러한 규모의 시험에서 대동맥압이 뇌졸중이나 심근경색 등의 심혈관계사고 발병을 보다 적절하게 예측하는 인자가 될 수 있다는 사실이 제시된 것은 의미가 있다고 할 수있다.

Amlodipine besylate가  진정한 혈압강하 제시
 Masatsugu Horiuchi 교수 Ehime University 

지금까지 대동맥압이 심혈관계사고 발병에 미치는 영향에 대해 ASCOT-CAFE 시험처럼 대규모적으로 검토된 시험은 없었다. 이번 성적에서 Amlodipine besylate가 대동맥압 강압효과가 뛰어나고 동시에 말초혈압보다 대동맥압이 심혈관계사고 발병을 예측하는 인자로서 중요하다는 사실도 함께 제시됐다.

이는 ASCOT-BPLA 시험에서 밝혀진 Amlodipine besylate 치료에 의한 심혈관계사고 억제작용에 대동맥압의 강압효과가 영향을 준다는 가능성을 명확히 입증한 것이라고 생각한다.

이번 결과는 지금까지 여러 대규모 임상시험에서 나타난 Amlodipine besylate의 심혈관계사고 억제작용이 진정한 혈압이라고 할 수 있는 대동맥압의 엄격한 저하때문일 가능성을 시사했다. 게다가 대동맥압의 강압 외에 Amlodipine besylate의 다면적인 작용도 영향을 주었다고 생각한다.

말초혈압 뿐 아니라 대동맥압 고려해야
 Masafumi Kitakaze 교수 National Cardiovascular Center 

ASCOT-CAFE 시험에서는 Amlodipine besylate 치료군이 아테놀롤 치료군에 비해 대동맥압이 유의하게 낮은 것으로 나타났다. 즉 말초에서 측정된 혈압이 양쪽군 모두 같아도 관혈관에서의 혈압 혹은 심근에 대한 혈압은 Amlodipine besylate 치료군에서 더 낮다는 사실을 시사한 것이라고 할 수 있다.

말초혈압과 대동맥압의 저하 정도에 차이가 난 배경에는 Amlodipine besylate 치료군에서 혈관 경직이 개선됐기 때문으로 생각된다.

향후 심혈관계사고를 억제하기 위해서는 말초혈압 뿐만아니라 혈관의 경직이 얼마만큼 개선되고 얼마나 대동맥압이 저하했는가라는 점에 대해서도 고려할 필요가 있을 것이다.

다만 ASCOT-BPLA 시험에서 나타난 Amlodipine besylate 치료를 통한 심혈관계사고 억제는 대동맥압을 낮추는 것만으로는 설명할 수 없다. 이 Amlodipine besylate의 일산화질소(NO) 생산 항진작용 등을 통한 플라크 안정화 작용 역시 사고를 억제시키는데 도움이 된다고 생각한다. 어쨌든 새로운 분석은 필요하지만 ASCOT-CAFE 시험에서 얻어진 결과는 매우 흥미롭다.

Amlodipine besylate 강압효과는 질적·양적으로 뛰어나
 Naoyuki Hasebe 교수 Asahikawa Medical College

ASCOT-CAFE 시험에서는 대동맥 순응도의 지표가 되는 augmentation index에서도 Amlodipine besylate 치료군에서 유의하게 개선되는 것으로 나타났다. 또한 강압의 정도와 그 질적 변화를 감지하는 지표 감도라는 점에서 말초혈압보다 대동맥압이 더 뛰어날 수 있다는 사실은 주목할만하다.

그러나 맥파는 다양한 인자로부터 영향을 받기 때문에 향후 새로운 검토가 바람직하다. 또한 이번 결과는 말초혈압을 지표로 하는 지금까지 발표된 여러 대규모 임상시험의 성적을 부정하는 것도 아니다. ASCOT-CAFE 시험에서 Amlo dipine besylate 치료가 양적으로나 질적으로 고위험 고혈압 환자에서 뛰어난 강압효과가 나타났다는 것은 높이 평가할만하다.

즉, 양적으로는 대동맥의 수축기혈압과 맥압, 특히 고령자에서의 심혈관계사고 예방에서 중요한 2가지 인자가 개선됐다는 사실, 그리고 질적으로는 동맥순응도가 개선됐다는 사실은 이번 ASCOT-CAFE 시험에서 나타난 중요한 메시지가 아닐까 생각한다. 

ASCOT-CAFE  시험결과 개요

다른 강압요법이 대동맥압에 미치는 영향을 비교한 최초의 대규모 임상시험

강압요법에 관한 여러 대규모 시험에서는 심혈관계 예후의 지표로서 상완에서 측정한 혈압(말초혈압)이 이용되고 있지만, 강압제가 말초혈압을 강압시키는 효과는 대동맥압에서 나타나는 것과는 반드시 일치하지 않는다고 보고되고 있다.

고혈압환자 1만 9,257명을 대상으로 Amlodipine besylate 치료와 아테놀롤 치료를 비교 검토한 ASCOT-BPLA 시험에서는 말초혈압의 강압효과가 양쪽군 사이에 수축기혈압, 확장기혈압의 평균 수치가 각각 2.7mmHg, 1.9mmHg 차이가 나지만 그 혈압 차 이상으로 Amlodipine besylate 치료군에서 전체 사망이나 전체 심혈관계사고, 뇌졸중, 당뇨병 발병위험이 유의하게 억제됐다.

이번 발표된 ASCOT-CAFE 시험은 ASCOT-BPLA 시험대상환자의 일부에서 대동맥압을 검토한 서브분석이다.

Amlodipine besylate 치료로 혈관보호지표인 대동맥압 유의하게 저하

이 시험은 다른 강압요법이 대동맥압에 미치는 영향을 검토한 최초의 전향적 대규모 임상시험으로 주목되고 있다.

ASCOT-CAFE 시험에는 ASCOT-BPLA 시험 대상 고혈압환자 중 2,199명이 등록됐다. 평가할 수 있었던 증례는 2,073명(Amlodipine besylate 치료군 1,042명, 아테놀롤 치료군 1,031명, intention-to-treat 분석). ASCOT-CAFE 시험 대상환자의 배경은 ASCOT-BPLA 시험과 같았다.

중심동맥압측정기(Sphygmocorⓒ)를 이용하여 요골동맥압 파형에서 대동맥압 파형을 추정하고 대동맥압 및 augmentation index(수축기압에서 차지하는 반사파 성분의 비율)를 산출했다.

말초의 평균 수축기혈압치는 Amlodipine besylate기본투여 133.2mmHg, 아테놀롤 기본투여 133.9mmHg으로 2개군 모두 같았다(p=0.07).

한편 대동맥의 평균 수축기혈압치는 아테놀롤 기본투여군이 125.5mmHg인데 비해 Amlodipine besylate기본투여군에서는 121.2mmHg와 평균 4.3mmHg 유의하게 낮아졌다(p＜0.0001).

맥압 역시 말초혈압에서는 Amlodipine besylate 기본투여군(평균 55.3mmHg)과 아테놀롤 기본투여군(평균 56.2mmHg) 사이에 유의차는 없었지만(p=0.06), 대동맥의 맥압을 비교하면 아테놀롤 기본투여군(평균 46.4mmHg)에 비해 Amlodipine besylate 기본투여(평균 43.4mmHg)에서는 유의하게 낮아진 것으로 나타났다(p＜0.0001).

또한 맥파를 분석한 결과, Amlodipine besylate 기본투여군의 augmentation index는 25.3%로 아테놀롤 기본투여군의 31.9%에 비해 유의하게 낮아졌으며(p＜0.0001), Amlodipine besylate 기본투여에 의한 대동맥압의 강압효과에는 augmentation index의 저하, 즉 말초혈관의 경화도(stiffness)를 개선시키는 것으로 나타난 약물의 혈관보호 작용이 시사됐다. 

Amlodipine besylate에 의한 혈관 경화도 개선해 심혈관계사고 억제

ASCOT-BPLA 시험에서는 전체 심혈관계사고 및 혈행재건술을 비롯해 Amlodipine besylate 기본투여군에서 사고 억제작용이 유의하게 나타났다.

ASCOT-CAFE 시험의 대상환자에서 Cox 비례 해저드 모델을 이용하여 상완 및 대동맥의 맥압, augmentation index가 복합 엔드포인트(전체 심혈관계사고＋신장애＋혈행재건술)를 예측하는 인자가 될 수 있을지를 검토한 결과, 보정하기 전에는 모든 지표에서 유의차가 나타났지만 보정 이후에는 대동맥의 맥압에만 유의차가 나타나(hazard ratio 1.11, p=0.048), 대동맥의 맥압이 심혈관계사고의 예측 인자가 될 수 있는 것으로 시사됐다.