저위험 고혈압환자를 대상으로 Ca길항제 Amlodipine besylate를 기본약제로 하는 강압요법군과 β차단제 아테놀롤을 기본약제로 하는 강압요법군 사이에 심혈관사고의 억제효과를 비교, 검토한 대규모 임상시험 ASCOT(The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial)의 최종 결과가 작년 9월에 발표됐다. 이 임상시험은 Amlodipine besylate 치료군이 아테놀롤 치료군에 비해 전체 사망의 발생 위험을 유의하게 낮추는 것으로 나타나 조기 종료됐다. 아울러 심혈관계사고나 뇌졸중, 신규 당뇨병 발병위험 등을 유의하게 저하시키는 결과도 나타나 큰 반향을 불러일으켰으며, 향후 강압치료의 가이드라인에도 영향을 미칠 것으로 예상되고 있다. 이번에는 event risk reduction 시리즈 3번째로 4명의 순환기 전문가들의 임상연구에 대한 성적 및 그 반향에 대한 솔직한 의견과 함께 향후 강압치료에서 Amlodipine besylate의 역할에 대해 알아보았다.

EVENT  REDUCTION을 목표로-시리즈3
The world new consensus of hypertension therapy

ASCOT 시험결과에서 Ca길항제 Amlodipine besylate의 심혈관사고 억제효과를 알아본다

 

심혈관계사고 억제하려면 강압효과 자체가 중요

Shimamoto : ASCOT 시험에 대해 논의하기 전에 먼저 Staessen 교수로부터 지금까지의 고혈압 약물요법에 대한 에비던스를 정리해 들어보겠습니다.

Staessen : 우리는 지금까지의 강압제에 관한 30건의 무작위화 시험(총 증례수 147,000명)의 성적을 메타 회귀분석하여 2001년 ‘Lancet’에 보고한 바 있습니다(그림1).

[그림1] 강압효과와 심혈관계사고 억제의 관련
 

이 분석에서 밝혀진 것은 강압제에 의한 강압도와 심혈관계사고 억제효과 사이에는 비례관계가 있다는 점입니다. 즉, 강압도가 크면 그 만큼 사고억제 효과도 높게 얻어지며 이러한 관계는 강압제의 종류에 상관없이 일정합니다. 최근 강압제의 ‘beyond blood pressure lowering effect’가 주목되고 있는데요. 저는 강압 치료를 통한 심혈관계사고 억제에는 무엇보다도 강압 자체가 중요하다는 점을 강조하고 싶습니다.

Amlodipine besylate 기본투여군에서는 심혈관계사고 억제작용 효과 뛰어나

Shimamoto : 그럼 Sever 교수로부터 ASCOT 시험 성적에 대한 개요를 들어보겠습니다. Sever ASCOT 시험의 대상은 MI의 기왕력 및 관상동맥질환(CHD)이 없으며 55세 이상인 남성, 흡연 등 일상 진료에서 자주 만나는 심혈관계사고 위험인자를 3개 이상 가진 고혈압환자 19,257명입니다.

이들을 Ca길항제 Amlodipine besylate를 기본 약제로 하여 필요에 따라 ACE억제제를 병용한 군과 β차단제 아테놀롤을 기본 약제로 하고 필요에 따라 이뇨제를 병용하는 군으로 무작위로 나누어 평균 5.7년간 추적해 양쪽군의 심혈관계사고 억제 효과를 비교했습니다(ASCOT 강압요법 시험).

그 결과, 평균 혈압치는 Amlodipine be sylate 치료군에서는 치료전 164.1 /94.8mmHg에서 치료 후 136.1/77.4 mmHg으로, 아테놀롤 치료군에서는 치료전 163.9/94.5mmHg에서 치료 후 137.7/ 79.2mmHg로 낮아졌습니다. 양쪽군 모두 혈압치는 양호하게 낮아졌지만, 특히 최초 1년간 나타난 저하도는 Amlodipine besylate 치료군 쪽이 뚜렷했습니다.

1차 엔드포인트인 「비치사적 MI 및 치사적 CHD」는 아테놀롤 치료군에 비해 Amlodipine besylate 치료군에서 위험이 10% 낮아진 것으로 나타났습니다(p=0.1052). 또, 2차 엔드포인트인 「전체 사망」은 11%(그림2), 「전체 심혈관계사고 및 혈행재건술」은 16%, 「치사적 및 비치사적 뇌졸중」은 23%(그림3), 「심혈관계 질환사망」은 24%로 각각 Amlodipine besylate 치료군에서 위험 저하가 유의한 것으로 나타났습니다.

[그림2] 전체 사망
 
[그림3] 치사적 및 비치사적 뇌졸중
 

또한 「신규 당뇨병」 발병위험은 30%(그림4)로 Amlodipine besylate 치료군에서 유의하게 낮아진 것으로 나타났습니다.

[그림4] 신규당뇨병
  

이러한 결과를 통해 Amlodipine besylate을 기본 약제로 한 신규 강압요법은 아테놀롤을 이용한 기존 치료에 비해 심혈관계사고 억제작용 효과가 뛰어나다는 사실을 알 수 있습니다.

Amlodipine besylate 치료군은 시험시작부터 종료까지 심혈관계사고 억제효과 꾸준히 지속

Shimamoto : 그럼 본격적으로 논의해 볼까요. ASCOT 시험에 대해 Kuwajima 교수는 어떻게 생각하시는지요.

Kuwajima : 북유럽이나 영국에서는 β차단제에 이뇨제를 추가한다고 들었습니다만 일반적인 처방인지요.

Sever : ASCOT 시험은 1995년에 시작됐습니다. 당시에 비하면 처방빈도는 줄었지만 현재도 일반적으로 처방되고 있습니다.

Kuwajima : 강압도는 특히 최초의 1년간은 Amlodipine besylate 치료군에서 높게 나타났는데요. 그렇다고 해서 이 기간에 Amlodipine besylate 치료군에서 나타난 심혈관계사고 억제효과가 특별히 크다고 할 수는 없을 것같습니다. 이것은 VALUE의 결과와는 많이 다르다고 생각되는데요.

Staessen : 대상은 MI의 기왕이나 CHD가 없는 환자였지만 위험인자를 3개 이상 갖게 되면 앞서 β차단제를 처방받던 환자가 상당수 포함됐을 가능성이 있습니다. 이러한 환자가 β차단제를 중단하고 Amlodipine besylate 치료군에 포함됐다면 최초 1년간은 심혈관계사고를 억제시키는데 불리하게 작용했을 수 있습니다.

Sever : β차단제를 이미 투여받고 있던 환자는 그렇지 않은 환자에 비해 최초 1년간은 특히 심혈관계사고의 발생이 많지 않았습니다. 이에 대해서는 좀더 자세한 분석이 필요하다고 생각합니다.

Shimamoto : 1일 1회 타입의 Ca길항제나 ACE억제제, 이뇨제, β차단제가 사용된 STOP-Hypertension 2에서는 심혈관계사고 억제효과에 차이가 없는 것으로 나타났습니다. 그러나 ASCOT 시험에서는 매우 분명하게 차이가 났습니다. 그렇다면 ASCOT 시험의 결과는 약제 편성의 중요성을 제시했다고 보아도 좋을까요.

Staessen : 니페디핀 GITS를 이용한 ACTION에서는 수축기혈압(SBP)이 6mmHg 낮아졌습니다. 이러한 강압도라면 MI발생 위험이 약 24% 낮아질 것으로 예상되는데요. 하지만 실제로는 변화가 나타나지 않았습니다. 그리고 니솔디핀을 사용한 NICOLE에서는 오히려 위험이  약 25% 증가했습니다.

한편 Amlodipine besylate을 사용한 PREVENT, CAMELOT, IDNT2에서는 모두 강압도에서 예상되는 또는 이보다 더 많은 위험저하가 나타나기도 했습니다(그림5).

[그림5] 디하이드로피리딘계  Ca길항제의 MI에 대한 odds ratio
 

이는 Amlodipine besylate의 작용시간이 매우 길고 교감신경을 자극하지 않고, 심박수를 증가시키지 않는다는 등의 특징이 반영된 결과라고 생각됩니다. 따라서 ASCOT 시험의 결과에서도 이러한 요인이 영향을 주었을 것으로 생각합니다.

강압목표 달성하려면 제1선택제 선택이 중요

Shimamoto : Staessen 교수는 심혈관계사고 억제를 위해서는 무엇보다 강압 그 자체가 중요하다고 강조하셨는데요. Sever 교수는 어떻게 생각하십니까.

Sever : 강압제에는 강압에 의존하지 않는 심혈관계사고 억제작용이 나타나는 것이 사실입니다. 하지만 심혈관계사고를 억제시키기 위해서는 강압 그 자체가 가장 중요하다는데에는 이론의 여지가 없습니다.

다만 덧붙이고 싶은 말은 강압이 중요해도 무엇을 제1선택제로 할 것인지, 즉 강압목표에 도달하기 쉬우냐 어려우냐는 점입니다. 이것은 ALLHAT이나 VALUE 등에서도 시사된 부분인데요. ASCOT 시험 결과를 통해 좀더 명확해졌다고 할 수 있습니다.

Amlodipine besylate 치료군에서는 강압 외에 신규 당뇨병발병 억제작용도

Staessen : ASCOT 시험의 성적에서 제가 ‘beyond blood pressure lowering effect’로 인정해도 좋다고 생각하는 점은 Amlodipine besylate 치료군에서 나타난 「신규 당뇨병」의 발병억제 작용입니다.

앞에서 설명했던 것처럼 제가 실시한 메타 회귀분석 결과에 따르면 ACE억제제는 Ca길항제에 비해 MI 억제효과가 10% 뛰어나고, 반대로 Ca길항제는 ACE억제제에 비해 뇌졸중 억제가 10% 뛰어난 것으로 나타났습니다.

강압제의 「강압 이상의 심혈관계사고 억제작용」이라고 해봤자 이정도로만 추측할 수 있습니다. 그러나 ASCOT 시험에서 나타난 Amlodipine besylate 치료군의 「신규 당뇨병」발병 위험은 30% 낮게 나타났습니다. 이는 뛰어난 「강압 이상의 작용」이라고 보아야 합니다.

Sever : Amlodipine besylate 치료군에서 나타난 「신규 당뇨병」의 발병 억제효과는 이 군에서는 장점이고, 아테놀롤 치료군에서는 단점이 될텐데요. Staessen 교수는 어떻게 생각하시나요.

Staessen : 정확히 대답하긴 어렵습니다. 확실히 β차단제와 이뇨제는 인슐린저항성을 악화시킨다고 알려져 있습니다. ALLHAT의 결과 등을 근거로 추측해 볼 때 아마도 Ca길항제는 인슐린저항성에서는 중립적이며 ACE억제제에는 인슐린저항성 개선작용이 있다고 볼 수 있습니다.

고혈압환자의 생명예후 개선을 위해선 혈압조절 가장 중요

Shimamoto : Amlodipine besylate 치료군에서 나타난 신규 당뇨병 발병억제 효과 대해 Kuwajima 교수는 어떤 견해를 갖고 계신지요.

Kuwajima : VALUE에서는 Amlodipine besylate 치료군보다 안지오텐신II 수용체길항제(ARB)인 발살탄군이 확실히 신규 당뇨병 발병 억제효과가 우수했습니다. 그런데도 MI 억제효과는 Amlodipine besylate군이 뛰어난 것으로 나타났거든요.

이러한 현상이 어째서 일어났는지 신기하게 생각하고 있습니다. 강압치료를 받고 있는 환자를 15년간 추적하여 생존율과 당뇨병 발병의 관계를 검토한 연구결과에 따르면, 당뇨병의 기왕력자와 신규 발병자의 생존율은 거의 바뀌지 않았습니다.

그래서 환자의 시험시작 전 배경을 비교해 본 결과, 당뇨병의 기왕력자와 신규 발병자는 고혈압 수치가 거의 비슷하다는 사실이 드러났습니다. 즉 신규 당뇨병 발병이 아니라 고혈압이 혈관 사고를 일으켰다고 보아야 합니다. 결국 고혈압환자의 생명 예후라는 점에 초점을 맞춘다면 신규 당뇨병의 발병 억제보다는 역시 혈압조절 여부가 가장 밀접하게 관여한다고 할 수 있습니다.

Shimamoto : ASCOT 시험에서는 장시간 작용형 Ca길항제인 Amlodipine besylate와 역시 ACE억제제로서 작용 시간이 긴 페린도프릴를 병용하는 것이 β차단제과 이뇨제 등 기존 강압제를 병용하는 것보다 심혈관계사고 억제효과가 뛰어난 것으로 나타났습니다.

단순한 Ca길항제와 ACE억제제의 병용이 아니라 장시간 작용형 강압제 끼리 병용하여 24시간 엄격하게 혈압을 조절하는게 뛰어난 효과를 얻을 수 있다는 사실도 ASCOT 시험의 중요한 메시지가 아닐까 생각합니다.  오늘 말씀 감사합니다.