지난해 9월 Ca길항제 암로디핀 베실레이트에 관한 대규모 임상시험 ASCOT의 최종성적이 보고됐다. ASCOT는 저위험 고혈압환자를 대상으로 Ca길항제 암로디핀 베실레이트를 기본약제로 하는 강압요법군과 β차단제 아테놀롤을 기본약제로 하는 강압요법군 사이에 심혈관사고의 억제효과를 비교, 검토한 대규모 임상시험이다. 평균 5.7년간의 추적관찰에서 암로디핀 베실레이트 치료군은 아테놀롤 치료군에 비해 사망률이 유의하게 낮게 나타났으며 다른 2차 엔드포인트 결과에서도 뚜렷한 임상적 이점을 보여 안전성 검토위원회의 권고에 따라 ASCOT는 조기 종료됐다. 이번에는 event risk reduction 시리즈 2번째로 영국 임페리얼대학 피터시버박사의 ASCOT최종 결과에 대한 개설과 함게 향후 강압치료법에 대해 알아본다.

EVENT  REDUCTION을 목표로-시리즈2
28th Annual Scientific Meeting of the Japanese Society of Hypertension

HOT TOPICS 최신의 고혈압 치료 전략
－심혈관계질환 억제효과 ASCOT 결과에서 생각한다－

Prevention of Cardiovascular Disease in Hypertension
-New Results from ASCOT-

 Peter Sever 교수
Professor of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Imperial College London,
Director of the International Centre for Circulatory Health, London

신규 강압제와 기존 강압제의 심혈관계질환 억제효과 지질저하 치료와 함께 검토

β차단제나 이뇨제 등 기존에 사용됐던 강압제에 비해 Ca길항제나 ACE억제제 등 신규 강압제는 강압효과가 뛰어나며 심혈관계질환을 억제하는 효과도 뛰어난 것으로 시사됐다. 그래서 이를 실제로 검증하기 위해 실시된 연구가 ASCOT(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial)이다. Sever 교수는 발언 모두에서 ASCOT의 취지에 대해 이같이 설명했다.

최근 각국의 고혈압 가이드라인은 강압목표치를 달성하기 위해 2개 이상의 강압제를 병용하는 요법을 추천하고 있다. 또한 심혈관계질환을 억제하기 위해서는 혈압을 비롯한 다양한 위험에 대한 개입이 효과적이라고 지적하고 있다. ASCOT는 병용요법의 구체적인 조합 그리고 강압 외에 지질저하요법시 나타나는 효과를 발견하는데도 목적을 두고 있다. 

MI·CHD 기왕력없는 고혈압증례 1차 예방효과에 대해 검토

ASCOT의 대상은 심근경색(MI) 또는 관상동맥질환(CHD)의 기왕력이 없고, 고혈압 이외에 심혈관계 위험인자를 3개 이상 갖고 있는 고혈압환자 19,257명. 혈압치는 미치료례에서 ≥160/100mmHg, 치료례에서는 ≥140/90mmHg를 적합한 대상례로 삼았다.

이들에게 Ca길항제 Amlodipine besylate를 기본 약제로 투여하고 필요에 따라 ACE억제제(페린도프릴)를 병용하는 군(9,639명)과 β차단제 아테놀롤을 기본 약제로 하여 이뇨제(thiazide계)를 병용하는 군(9,618명)으로 무작위로 나누었다(ASCOT-BPLA：Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm).

Amlodipine besylate 치료군과 아테놀롤 치료군에서 환자배경이나 시험 시작 전 강압치료 내용에는 차이가 없었다.

또 ASCOT-BPLA의 대상자 중 혈청 총콜레스테롤(TC)치가 250mg/dL이하인 10,305례를, 고지혈증치료제 아토르바스타틴을 투여한 군(5,168명)과 위약을 투여하는 군(5,137례)으로 무작위로 나누고 그 심혈관계질환 억제효과에 대해서도 비교 검토했다(ASCOT-LLA：Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm). 

시험 첫 1년간 혈압저하 Amlodipine besylate 치료군에서 뚜렷

평균 5.7년간 추적조사한 결과, 평균 혈압치는 Amlodipine besylate 치료군에서는 치료전 164.1/94.8mmHg에서 치료 후 136.1/77.4mmHg로, 아테놀롤 치료군에서는 치료전 163.9/94.5mmHg에서 치료 후 137.7/79.2mmHg로 저하했다. 양쪽군간의 차이는 전체 시험기간을 평균하면 2.7/1.9mmHg였으며, 특히 시험시작 후 약 1년간은 Amlodipine besylate 치료군에서 강압효과가 매우 뚜렷했다.

Amlodipine besylate 군에서「전체사망」「심혈관사」위험 유의하게 저하

심혈관계질환 억제효과에 대해서는 2차 엔드포인트인 「전체 사망」과「심혈관사」에서 Amlodipine besylate 치료군이 아테놀롤 치료군에 비해 각각 11%[그림1]와  24%(p=0.0010)로 위험이 유의하게 낮아진 것으로 나타났다.

[그림 1] ASCOT-BPLA:전체 사망
 

이러한 결과를 근거로 평균 5.7년간 추적관찰한 시점에서 안전성 검토위원회의 권고로 ASCOT는 조기 종료됐다. 따라서 1차 엔드포인트인 「비치사적 MI＋치사적 CHD」에 대해서는 Amlodipine besylate 치료군의 경우 위험이 10% 낮아졌지만 유의차를 보일 정도는 아니었다.

또한 2차 엔드포인트인 「전체 관상동맥사고」는 13%(p=0.0070), 「뇌졸중」은 23%[그림2], 「불안정 협심증」은 32%[그림3]로 각각 Amlodipine besylate 치료군에서 위험이 유의하게 낮아졌다.

[그림 2] ASCOT-BPLA:뇌졸중
 

[그림 3] ASCOT-BPLA:불안정협심증
 

그리고 「말초동맥질환」은 35%(p=0.0001)로 유의하게 낮아졌으며 「신규 당뇨병」역시 30%로 유의한 위험 저하가 나타났다[그림4].

[그림 4] ASCOT-BPLA:신규당뇨병발병
 

환자 배경에 따라 분류한 소그룹 분석에서는 당뇨병, 흡연, 비만, 좌실비대, 신장기능저하, 메타볼릭신드롬 등의 합병증 유무에 상관없이 Amlodipine besylate 치료군은 아테놀롤 치료군에 비해 「전체 심혈관계사고 및 혈행재건술」 위험이 유의하게 낮아졌다[그림5].

[그림 5] ASCOT-BPLA:전체 심혈관계 사고 및 혈행재건술
 

향후 고혈압치료는 Amlodipine besylate를 기본 약제로 한 병용요법으로

대부분의 유해현상은 Amlodipine besylate 치료군에서 유의하게 적었지만 기침이나 부종으로 인한 관절팽창은 아테놀롤 치료군에서 적게 나타났다.  또한 치료를 중지할만큼의 부작용 발현율은 양쪽군 간에 유의차는 없었으며 이 중 중증 부작용은 Amlodipine besylate 치료군 2%, 아테놀롤 치료군 3%로 전자에서 유의하게 적었다.

심혈관계질환 억제효과가 강압에 얼마만큼 의존하는지 고찰해야

ASCOT에서는 Amlodipine besylate를 기본 약제로 한 신규 강압제의 병용요법이 아테놀롤을 기본 약제로 한 기존 강압제의 병용요법에 비해 심혈관계질환의 억제효과가 뛰어난 것으로 밝혀졌다. 또한 이 효과는 스타틴을 추가하면 더욱 높아진다는 사실도 나타났다.

신규 강압제의 병용요법 및 스타틴 추가로 뛰어난 심혈관계질환 억제효과를 얻을 수 있는 메커니즘에 대해서는 향후 해명이 필요한 부분도 적지 않다.

그러나 Sever 교수는 “향후 고혈압치료의 방향이 신규 강압제를 이용한 병용요법을 중심으로 하는 쪽으로 바뀌어가는 것은 당연하며 또 그렇게 되어야 할 것”이라고 강조했다. 

ASCOT 성적에 대한 고찰 포인트는 Amlodipine besylate 치료군과 아테놀롤 치료군 사이에 나타난 심혈관계질환 억제효과의 차이가 어느정도까지 강압에 의존하는냐는 점이다. 

이 차이에 영향을 미칠 수 있는 요인은 (1)Amlodipine besylate 치료군의 강압효과 그 자체 (2)Amlodipine besylate 치료군에서 강압에 의존하지 않는 효과 (3)아테놀롤 치료군에서 강압에 의존하지 않는 효과 (4)아테놀롤 치료군에서 스타틴과 병용에 따른 효과, (5)Amlodipine besylate 치료군에서 스타틴과 병용에 따른 효과―등 이다.

이러한 효과가 각각 어느 정도인지를 확인하는게 Amlodipine besylate 치료군에서 강압에 의존한 심혈관계질환 억제효과를 정확하게 평가할 수 있다고 Sever 교수는 지적했다.

또 Amlodipine besylate 치료군에서는 아테놀롤 치료군에 비해 시험시작 후 약 1년간 강압도가 매우 뚜렷했음에도 불구하고 특히 이 기간에 심혈관계질환을 억제하는 효과가 두드러졌다고 말할 정도는 아니었다. 

이는 Amlodipine besylate을 이용한 VALUE(Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) 시험의 성적과는 다른 점으로 VALUE 시험에서 제시된 결과 만큼 ASCOT에서는 강압효과와 심혈관계질환 억제효과의 관련성은 강하지 않았다는 결과가 되었다.

이상의 설명을 근거로 Sever 교수는 “Amlodipine besylate을 기본 약제로 하는 강압요법에서 관찰된 뚜렷한 유용성 발현에는 혈압차 이외에 다른 요인이 관여하고 있다고 생각한다”고 결론내렸다.