고혈압·고지혈증·비만 등 여러 위험인자를 동시에 갖고 있으면 동맥경화가 진행하여 관상동맥질환(CHD)의 발병위험이 높아진다. 최근 서구뿐만 아니라 국내에서도 생활습관의 변화로 인해 이러한 위험인자를 가진 환자들이 증가하고 있어 그 대책이 시급한 상황이다. event risk reduction 시리즈 첫 번째로 하버드의대 브리검여성병원 피터 리비 교수로부터 동맥경화 진행의 메커니즘, 그리고 혈압강하와 기타 다양한 위험요소를 가진 환자에 개입해야 할 필요성과 중요성을 보여주는 최신 임상시험의 결과를 알아보고 이들 환자에 대한 치료전략을 알아본다.

EVENT  REDUCTION을 목표로-시리즈1
53th Annual Scientific Meeting of the Japanese College of Cardiology

Multiple Risk 환자에 대한 관상동맥질환 치료전략
－CAMELOT, ASCOT-BPLA시험을 비롯한 최근 임상시험에서－

Treatment strategy  for coronary artery  diseases
: The CAMELOT & ASCOT-BPLA

 Peter Libby 교수
Harvard Medical School and Brigham and Women’s Hospital, USA

고혈압에 다양한 위험인자  합병되면 사고발병률 상승적으로 높아져

관상동맥질환(CHD)의 발병에는 고혈압 외에 여러 위험인자, 즉 다양한 위험인자가 관여하는 것으로 밝혀졌다.

실제로 고혈압이 있는 경우 단지 고혈압만 앓고 있는 경우는 전체 고혈압환자의 15%이내이며 대부분 한 개 이상의 다른 위험인자가 동반되는게 특징이다. 미국의 대표적인 역학연구인 프래밍검 연구에서는 CHD의 위험인자(고혈압, 고지혈증, 내당능장애, 비만, 좌실비대)를 2개 이상 가진 사람의 비율이 일반 남성의 55%, 여성의 56%에 달하는 것으로 나타났다.

또한 미국립보건원고혈압합동위원회 7차보고서(JNC 7)는 고혈압, 흡연, 비만, 운동부족, 고지혈증, 당뇨병, 미세알부민뇨증(60mL/min), 나이(남 55세, 여 65세 이상) 등을 심혈관위험인자들로 제시한바 있다. 제3회 미국건강영양조사(NHANES III)와 MRFIT(Multiple Risk Factor Intervention Trial)등의 연구에서도 고혈압 외에 다른 위험인자가 추가되면 사망률이 높아지는 것으로 나타났다.

동맥경화 전 과정에 염증 관여

Libby 교수는 동맥경화 진행의 병리학적 메커니즘으로서 최근 주목을 끌고 있는 염증성 프로세스에 대해서 설명했다.

그에 의하면 동맥경화가 진행하면 (1)내피세포의 장애와 활성화가 일어나 접착인자나 케모카인의 발현이 늘어나고 백혈구의 접착·침입이 발생한다 (2)혈관벽에 침입한 백혈구가 마크로파지로 분화하여 스캐빈저 수용체를 통해 혈관벽에 축적된 지질을 포식하여 포말세포가 된다 (3)포말세포가 염증성 매개체를 활성화시켜 염증이 더욱 촉진된다―는 과정을 거친다[그림 1].

[그림 1] 동맥경화에서의 염증성과정
 

염증이 진행하면 플라크의 섬유성 피막의 강도를 유지하는 콜라겐이 염증세포의 작용으로 인해 줄어든다. 플라크 속에 침입한 T임파구·마크로파지 등의 활성화로 콜라겐의 생산이 감소하여 마크로파지는 콜라겐 분해 효소를 분비한다.

취약해진 불안정 플라크가 터지게 되면 혈중의 응고인자와 마크로파지에 의해 활성화된 혈관벽내 응고촉진인자에 의해 혈전이 형성된다. 한편 고혈압 역시 염증이 관여한다는 사실을 시사하는 연구성적이 최근 잇따라 보고됐다.

Nicoletti 등의 연구에서는 고혈압 래트의 동맥에서 CD4+, CD8+ 임파구의 집적(集積)이 확인됐으며 Kristal 등은 혈압이 정상인 사람에 비해 고혈압환자의 과립구에서는 염증과 관련한 슈퍼옥사이드 아니온(Super Oxide Anions)의 생산량이 많다는 사실을 확인했다.

또 Sesso, Ridker 등이 실시한 정상혈압 여성 약 2만명을 대상으로 한 전향적 조사에서는 조사시작 당시에 CRP(C-reactive protein) 레벨이 높은 그룹일수록 고혈압 발병률이 높은 것으로 나타나 CRP가 고혈압 발병의 예측인자가 될 수 있다는 사실도 제시됐다.

ASCOT 시험에서 나타난 강압과 위험인자의 중요성

이러한 점을 근거로 Libby 교수는 “동맥경화 뿐만 아니라 고혈압도 염증성질환이라는 사실을 고려하면서 치료해야 한다”는 견해를 피력했다.

그러면 실제 임상에서는 다양한 위험인자를 가진 환자에게는 어떤 치료를 해야할까. Libby교수는 강압과 기타 위험인자에 모두 개입하는 것이 중요하다고 말하고 이를 증명하는 대규모 임상시험의 결과를 근거로 설명했다.

지금까지 실시된 여러 대규모 임상시험에서는 HMG-CoA 환원효소억제제(스타틴) 투여로 CHD 발병이 억제되는 것으로 나타나 있어 스타틴에 의한 적극적인 지질저하요법의 유용성은 이미 입증돼 있다. 교수는 그러나 “CHD 발병의 억제에는 지질저하 등 기타 위험인자의 억제만으로는 어려우며 적극적으로 혈압을 낮춰야 더 큰 효과를 크게 얻을 수 있다”고 지적했다.

최근 시험에서는 일상진료에서 자주 나타나는 위험을 가진 고혈압환자를 대상으로 강압과 기타 위험인자 측면에서 CHD 발병 억제효과를 비교한 ASCOT(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) 시험의 결과가 주목을 모은바 있다.

이 시험에서는 고혈압 이외에 55세 이상, 남성, 흡연 등 심혈관계질환의 위험인자를 3개 이상 가진 고혈압환자 약 2만명을 대상으로 강압요법시험(ASCOT-Blood Pressure Lowering Arm; ASCOT-BPLA)과 지질저하요법시험(ASCOT-Lipid Lowering Arm; ASCOT-LLA)등 2가지 암(arm)을 통해 평가됐다.

이 시험에서는 ASCOT-BPLA에서 장시간 작용형 Ca길항제 amlodipine besylate를 기본 약제로 하고 필요에 따라 ACE억제제를 추가하는 신규 강압요법(이하 amlodipine besylate기본 투여군)과 β차단제 아테놀롤을 기본약제로 하고 필요에 따라 이뇨제를 추가하는 기존 강압요법(이하 아테놀롤 기본투여군)을 비교했다.

ASCOT-LLA에서는 이 중 총콜레스테롤(TC)이 정상 또는 경도의 높은 수치(250mg/dL 이하)를 보이는 1만 305명을 대상으로 아토르바스타틴 1일 10mg과 위약을 비교했다.

그 결과, ASCOT-LLA에서 혈압이 충분히 조절되지 않은 상태에서 비치사적 심근경색(MI) 및 치사적 CHD의 발병위험이 아토르바스타틴 투여군에서 36% 유의하게 감소하는 등 스타틴의 유효성이 명확하게 나타났다.

한편 지난해 9월에 발표된 ASCOT-BPLA의 경우 고혈압환자를 대상으로 실시된 실약 비교시험에서 최초로 전체 사망의 발병위험이 유의하게 감소되는 것으로 나타나 조기에 시험이 종료했다.

또한 1차 엔드포인트인 비치사적 MI＋치사적 CHD의 발병률은 아테놀롤 기본투여군에 비해 amlodipine besylate 기본투여군에서 10%의 위험 저하(p=0.1052)가 나타난 점 외에 2차 엔드포인트의 전체 사망률, 전체 관상동맥사고, 치사적 및 비치사적 뇌졸중 등에 대해서 amlodipine besylate 기본투여군에서 억제 작용이 유의한 것으로 나타났다[그림 2, 3]. 이러한 성적을 근거로 Libby 교수는 “다양한 위험을 가진 환자에는 강압과 지질 양쪽 측면에서의 개입이 중요하다는 사실이 입증됐다”고 말했다.

[그림 2] ASCOT-BPLA:전체 관상동맥사고
 

[그림 3] ASCOT-BPLA:치사적 및 비치사적뇌졸중
 

CAMELOT 시험의 메시지；
좀더 엄격한 강압과 amlodipine besylate의 다면적작용이 사고억제에 기여

그렇다면 혈압은 어느정도까지 내려야 좋을까.강압은 낮추면 낮출수록 사고를 억제한다는 사실을 보여주는 결과가 CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) 시험에서 밝혀진바 있다.

CAMELOT 시험은 CHD 환자를 대상으로 Ca길항제 amlodipine besylate, ACE억제제 에날라프릴의 심혈관계사고 억제에 대한 영향을 위약과 비교한 것이다.

이 시험이 특징은 베이스라인 당시의 평균혈압이 129/78mmHg으로 정상이고 여기에 추가로 스타틴, 아스피린, β차단제 등 CHD의 통상적인 치료가 많이 실시된 환자를 대상으로 했다는 점 그리고 서브스터디인 NORMALISE에서 IVUS(혈관내초음파법)를 이용하여 강압제의 항동맥 경화작용이 검토된 점 등을 들 수 있다.

시험 결과, 혈압은 amlodipine besylate군에서 4.8/2.5mmHg, 에날라프릴군에서 4.9/2.4mmHg 각각 낮아지고 위약군에서는 0.7/0.6mmHg 상승했다. 1차 엔드포인트인 복합 심혈관계사고의 발병률은 amlodipine besylate군에서는 위약군에 비해 억제효과가 유의하게 나타났지만(p=0.003) 에날라프릴군에서는 유의하지 않았다(p=0.16)(그림 4).

[그림 4] CAMELOT:복합심혈관계사고
 

지질에 관해서는 지금까지 PROVE IT-TIMI 22(The investigators and research coordinators who participated in the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22)나 TNT(Treating to New Target) 시험 등 여러 임상시험의 성적에서 LDL-C수치를 낮출수록 심혈관계사고의 발병이 억제되는 것으로 나타나 적극적인 지질저하요법의 유용성이 밝혀졌다.

또한 1차 엔드포인트인 각 사고에 대해서도 협심증에 의한 입원이나 PCI시행 혈관의 혈행 재건술 등에서 amlodipine besylate군은 위약군에 비해 유의하게 억제됐다.

이러한 결과에서 이미 CHD를 가진 고위험 환자에서는 비록 혈압이 정상이라도 amlodipine besylate를 추가 투여하면 사고를 더욱 억제시킬 수 있는 것으로 시사됐다.

또한 CAMELOT 시험의 서브 스터디인 NORMALISE에서는 IVUS를 이용하여 관상동맥에서의 플라크 용적률 변화가 검토돼 amlodipine besylate가 관상동맥 플라크의 진행을 억제시켜 주는 것으로 나타났다. 특히 혈압이 대상환자의 평균혈압치를 넘는 고혈압환자에서 이러한 경향이 강하게 나타나 위약군에 비해 유의하게 억제되는 것으로 나타났다(그림 5).

[그림 5] NORMALISE:IVUS에 의한 플라크용적률의 변화
 

Libby 교수는 amlodipine besylate는 높은 생물학적 이용률, 완만하고 지속적인 강압 작용 등 외에 항산화작용이나 평활근세포막의 안정화 작용 등을 갖는다는 사실이 지금까지의 기초연구에서 밝혀져 있다고 말하고 “이러한 작용은 NORMALISE에서 제시된 항동맥경화 작용에 도움을 주었다고 생각된다”고 지적했다(표).

[표] amlodipine besylate에 의한 항동맥경화작용 －다면적 작용－
 

그는 또 베이스라인 당시 CAMELOT 시험의 대상환자 중 83%에 스타틴이, 95%에 아스피린이 투여됐다고 지적하고 “amlodipine besylate의 독자적인 작용에 추가로 지질저하 효과를 얻을 수 있는 약제와 병용하는 다면적인 치료가 사고억제나 동맥경화의 진행을 억제시켰다고 생각된다”고 지적했다.

Libby 교수는 “다양한 위험인자를 가진 환자는 계속 증가하는 경향을 보이고 있어 심혈관계사고를 예방하기 위해서는 다면적인 개입이 필요하다. 최근 잇달아 발표된 복수의 임상시험 결과에서, 여러가지 위험인자를 가진 환자에게는 혈압과 지질 양쪽 측면을 엄격하게 관리해야 할 필요성이 나타났다”고 말하고 강연을 마쳤다.