COX-2 선택적 제제는 직접적으로 소비자에게 광고하는 방식으로 판매 전략을 세웠던 이유로 소위 ‘blockbuster drug’ 이 되었지만 약제가 시장에서 퇴출되면서 그 동안 coxib 제제를 처방받고 있던 환자의 5% 만이 전통적인 NSAID에 대한 위장관계 부작용의 고위험군인 것으로 밝혀졌다. 미국에서는 celecoxib 뿐 아니라 전통적인 NSAID에도 심혈관계 위험에 대한 blackbox 경고문을 붙이고 있지만 현재 우리가 가지고 있는 불충분한 데이터만으로 모든 NSAID에 경고문을 붙이는 것이 환자들의 이익을 대변할 수 있는지는 의문이다.

COX-2억제제 과연필요한가?
COX-2 억제제가 심혈관에 미치는 기전
 김현아 교수 한림대의대 내과

arachidonic acid는 cyclooxygenase(COX)로 흔히 알려져 있는 prostaglandin(PG) G/H synthase와 lipooxygenase, epoxygenase에 의해 다양한 생물학적 활성을 갖는 대사 산물로 전환된다.

COX 효소는 COX의 기능과 함께 hydroperoxidase(HOX) 활성을 가지며 PG endoperoxide 의 중간 산물인 PGG2와 PGH2 를 만든다. 이들 화합물이 isomerase와 synthase의 작용에 의해 PG와 thromboxane A2(TxA2) 를 만든다. 비스테로이드 항염제(non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID)는 COX의 기능 중 PGH synthase 의 기능을 억제하고 PGE2의 합성을 감소시켜 통증과 염증을 억제한다.

그러나 COX의 기능은 억제하지 못해 PGH synthase 의존성 free radical 생성에 영향을 주지 못하므로 관절염의 진행에 미치는 영향에 한계가 있는 것으로 생각된다.

COX에는 두 가지 아형이 있고 COX-1이 대부분의 조직에 항시 발현되는데 비해 COX-2는 염증성 cytokine에 의해 신속히 발현이 유도되어 염증과 악성 종양에서 발현되는 PG 생성에 중요한 역할을 한다는 사실은 COX-2 선택적 억제제의 개발을 가져 왔다.

두 COX의 구조는 비슷하여 지방성 기질이 활성 부위에 도달할 수 있도록 하는 혐수성 터널 구조를 갖는다. 그러나 COX-1에 비해 COX-2의 터널은 더 넓고 COX-1에는 존재하지 않는 side pocket을 갖는다[그림1].
 
COX-2 선택적 저해가 가지는 심혈관계 위험 기전

COX-2 선택적 저해제가 혈전증을 촉발시킬 가능성은 celecoxib 와 rofecoxib가 prostacyclin(PGI2)의 안정적인 대사 산물인 2,3- dinor 6-keto PGF1α의 소변 배출을 감소시키는 반면 COX-2 비선택적 저해제가 가지는 혈소판 응집 억제 효과는 가지지 않는다는 1999년의 보고에서 이미 제시됐다.

즉 선택적 저해제는 비선택적 저해제가 가지는 TxA2 억제 효과가 없기 때문에 심혈관계에 혈전유발의 방향으로 작용할 가능성이 있다.

이런 효과는 celecoxib와 rofecoxib에서 함께 나타났기 때문에 COX-2 선택적 제제의 공통적인 작용 기전으로 생각된다. 혈관 내피에는 COX-1만이 존재하는 것으로 알려져 있었지만 최근의 연구에서 혈관 내피 세포를 배양하면서 laminar shear stress를 가하는 경우 COX-2의 발현이 증가됨이 보고되어 생체 내에서 혈류에 의해 COX-2가 혈관 내피에 발현될 개연성이 제시됐다.

생리적인 혈류 뿐 아니라 혈소판 활성화에 의해 생성되는 중간 산물이나 염증성 cytokine도 혈관 내피와 혈관 평활근에서 COX-2의 발현을 증가시키는 것으로 관찰된다. PGI2가 결핍되는 경우 나타나는 다양한 생체 내 변화에 대해서는 최근 PGI2 수용체 결핍 쥐를 대상으로 하는 연구들에서 밝혀지고 있다.

PGI2 수용체 결핍 쥐에서 혈전증의 발생이 증가하고 그 영향은 gene-dosage와 관계가 있다. 즉 double knockout의 경우 single knockout에 비해 혈전증이 더 많이 발생했고 COX-2 선택적 저해제의 효과는 double knockout과 single knockout의 중간 정도인 것으로 관찰됐다.

또한 PGI2 수용체 제거 동물에서는 혈압 상승, 식이 나트륨에 의한 승압 작용 강화 등의 영향이 관찰되었다. 이후 동물 실험에서 COX-2 선택적 저해제에 의해 야기되는 심혈관계 영향에 대한 보고가 계속 추가되었는데 대표적인 것은 다음과 같다.
1) Celecoxib는 개에서 아스피린이 갖는 혈전 억제 효과를 무효화시켰다.
2) 쥐의 저산소증 유발성 폐동맥 고혈압에서 선택적 COX-2 저해제를 쓰는 경우 PGI2 의 억제와 함께 혈소판 활성화와 동맥 혈전증이 증가되었다.
3) Hamster 모델에서 COX-2 선택적 저해제는 혈소판과 혈관 내피의 상호작용을 증진시켰고 혈소판의 혈관 내피 부착을 증가시켰다.

COX-2를 저해하는 경우 급성 혈전증에 의한 혈관 폐색 뿐 아니라 완만히 장기간에 걸쳐 심혈관 부작용을 증가시킬 수 있다는 실험적 증거들도 제시되고 있다.

PGI2 수용체를 없앤 쥐에서 고지혈증에 의한 동맥 경화의 촉발과 진행이 촉진되었다는 보고와 COX-2의존성 PGI2 가 여성 호르몬이 매개하는 동맥 경화의 예방에 관여한다는 보고 등이 그 예이다. 요약하면 COX-2 선택적 저해제의 중심 작용은 PGI2 형성을 억제하는 것으로 이는 혈전증, 고혈압, 동맥 경화의 진행을 촉진할 수 있다.

임상적 경험과 작용 기전에 근거한 예측의 일치

위와 같은 실험 결과가 임상적으로 어떠한 의미를 가질지는 여러 가지 변수에 의해 영향을 받는다. 우선 생체 내 혈관 표면에서 COX-2 선택적 저해제의 실제적 선택성이 중요한 변수다.

시험관 내에서는 분명한 선택성을 보이는 약제도 인체에 투여하는 경우 다양한 개체 별 차이를 보일 수 있기 때문이며 결과적으로 생체 내 선택성에 차이를 보일 수 있다.

COX-2에 대한 선택성은 둘로 양분되는 성질이 아닌 NSAID 계열 약물 안에서 연속적인 스펙트럼을 보이는 성질이며 실제로 전통적인 NSAID 들 중 일부(diclofenac, nimesulide, meloxicam, nabumetone) 등은 시험관 내 사람의 전혈에서 celecoxib와 유사한 정도의 COX-2 선택성을 보인다.

또한 COX-2 선택적 제제도 용량이 높아지게 되면 COX-1을 저해할 수 있다. 두 번째로 약제의 노출 시간이 길어질수록 부작용이 발생할 위험이 높다. 약제의 노출 정도는 용량, 작용 시간, 치료 기간 등의 다양한 변수에 의해 결정된다.

세 번째로 저용량 아스피린을 함께 투여하는 경우 COX-1을 억제하면서 COX-2 선택적 제제의 심혈관계 위험성을 어느 정도 상쇄할 가능성이 있다. 지금까지 보고된 결과들을 종합하면 COX-2 선택적 제제의 임상 시험에서 다음과 같은 결과들이 도출되었다.

1) 심혈관계 위험성이 가장 쉽게 드러나는 경우는 작용 시간이 길고 COX-2에 대한 선택성이 높은 rofecoxib 와 같은 약제를 고용량(50mg/d)로 투여하는 경우였다. 대표적인 예가 VIGOR study로 naproxen에 비교하여 rofecoxib은 위장관 위험은 1/2로 감소한 반면 심혈관계 위험은 5배 증가한 것으로 관찰되었다.

2) 강력한 혈전 반응이 유발되는 상황에서는 비교적 작은 규모의 연구에서도 COX-2 선택적 제제의 위험성이 신속히 관찰되었다. 관상동맥 우회술을 시행받은 환자에서 시행한 valdecoxib와 그 전구체인 parecoxib의 임상 연구는 각각 462명, 1636명의 작은 규모에서 10, 14 일간의 단기간 동안 수행되었음에도 불구하고 심근 경색과 뇌졸중의 위험을 3배 증가시키는 것으로 관찰되었다.

3) 류마티스 관절염과 같이 혈전증의 위험이 관상동맥 우회술과 정상인의 중간 정도에 위치하는 환자들에서는 위험을 관찰하기 시작한 기간이 역시 관상동맥 우회술과 정상인의 중간 정도였다(VIGOR study). Rofecoxib와 celecoxib임상 연구에서 상당한 기간이 경과한 후 심혈관계 위험이 관찰된 것은 두 연구에서 대상 환자의 심혈관계 위험도가 기저 상태에서 높지 않았음과 관련이 있다.

4) Etoricoxib와 naproxen의 비교 임상 연구 결과는 VOGOR 연구의 결과와 비슷하여 이 약제에도 심혈관계 위험 요인이 있음을 시사하였다. 이상의 결과들에서 구조적으로 다양한 COX-2 선택적 억제제들이 공통적으로 심혈관계 부작용을 높인다는 관찰 결과는 심혈관계 부작용이 COX-2 선택적 억제의 공통적인 특성이라는 사실을 강조한다.

Rofecoxib가 시장에서 퇴출된 후 많은 연구자들은 전통적인 COX-2 비선택적 NSAID들의 심혈관계 위험에 대해 관심을 가져 왔다. COX-2 선택적 제제들에 비해 전통적 NSAID들의 심혈관계 위험을 조명하는 연구는 거의 이루어진 바가 없다.

COX-2 비선택적 제제와 심혈관계 위험

다시 강조할 사실은 COX-2 선택성이 둘로 양분되는 성질이 아닌 NSAID 계열 약물 안에서 연속적인 스펙트럼을 보이는 성질이라는 점으로 일부의 COX-2 비선택적 NSAID들은 시험관 내에서 celecoxib와 비슷한 선택성을 보인다[그림2].
 

이중 diclofenac은 전세계적으로 가장 많이 쓰이는 COX-1 비선택적 NSAID이고 meloxicam은 rofecoxib와 valdecoxib가 시장에서 퇴출되면서 처방이 크게 증가하였다.

실제 CLASS 임상 연구에서 diclofenac과 celecoxib은 위장관계 부작용이나 심혈관계 부작용의 빈도에 있어서 차이가 없어 두 약제가 비슷한 성질을 갖는다는 것을 시사했다.

두 번째로 ibuprofen과 같이 COX-1을 억제하는 NSAID의 경우 저용량의 아스피린과 약동학적으로 작용하여 아스피린의 심혈관계 보호작용을 상쇄할 가능성이 있다[그림3].
 

실제로 한 소규모 역학 연구에서 심근 경색 환자에서 iboprofen과 아스피린을 동시에 투여하는 경우 심근 경색의 재발 감소 효과가 적어진 반면 diclofenac에는 그런 효과가 없음이 관찰되었다.

Ibuprofen, indomethacin, flubiprofen등과 같이 COX-2에 비해 COX-1의 억제 효과가 더 강한 약제들은 전통적인 NSAID들 중에서도 따로 분류를 하게 되는데 소규모의 단기간 연구들이기는 하지만 이들 약제로 시행한 임상 연구에서 심혈관 부작용의 위험은 아직까지 관찰되고 있지 않다.

그러나 이들 약제들도 COX-2 선택적 제제보다는 낮지만 심혈관계 위험을 증가시킬 가능성은 있다. 우선 이들 약제가 생체 내에서 각각의 COX 효소를 억제하는 기간에 대한 시간적인 차이가 있을 수 있다. 즉 COX-1의 억제기간이 COX-2의 억제 기간보다 짧다면 약제 노출 시간 중 COX-2에만 억제되는 시간이 있을 수 있다[그림4].
 

그러므로 이론적으로 ibuprofen 등에 의해 야기되는 심혈관계 부작용을 감지하기 위해서는 COX-2 선택적 제제의 경우보다 더 장기간의 대규모 임상 연구가 필요할 것이다.

혈전증 외에도 Cox-2 비선택적, 선택적 NSAID의 공통적인 특징으로 승압 작용이 잘알려져 있는데 이는 염분과 수분 배출 저해, 혈관 반응성의 변화에 기인하는 것으로 생각된다. 최근 Acetaminophen도 COX 저해 효과가 있는 것이 알려졌는데 가장 흔히 쓰이는 용량인 1000mg에서 COX-1과 2를 모두 50% 억제하는 것으로 관찰되었다.

또한 이보다 용량을 높이는 경우 COX를 완전히 억제할 수 있고 COX 비선택적 NSAID와 비슷한 정도의 위장관계 부작용을 나타낼 수 있는 것으로 관찰된다.

한편 그동안 알려진 NSAID의 작용과 부작용의 데이터를 종합한 치료 지침은 [표]과 같다.
 
CLOSING REMARKS
 배상철 원장 한양대 류마티스병원

이번 기획시리즈를 통해 COX-2 억제제가 위장관 합병증과 부작용을 줄이는 효과적인 약제라는 것을 다시 한번 확인했다. 최근 이슈가 되고 있는 NSAIDs의 심혈관계 부작용은 COX-2억제제의 문제인지, NSAIDs 전체의 문제(NSAID class 효과)인지 아직은 불분명하다. 그러나 분명한 것은 COX-2 억제제 내에서 심혈관계 부작용은 차이가 있다는 것이다. 실제 임상결과에 따르면 로페콕시브는 심혈관계 부작용과 연관성이 consistent하게 증명됐지만 셀레콕시브와의 연관성은 아직 이론이 많은 상태다. 물론 이에 대한 정확한 규명은 추가적인 대규모 연구로 밝혀야 할 것이다. 결국 임상의사들은 COX-2 억제제의 장단점을 정확히 알고 환자의 이득과 위험을 종합적으로 판단해 사용하는 것이 필요하겠다.