Rofecoxib가 시장에서 철수된 후 다른 억제제들도 심혈관계 부작용 위험을 증가시키지 않는지에 대한 많은 관심과 연구가 있었지만 이는 모든 COX-2 억제제의 공통적인 효과라기보다는 COX-2 억제제마다의 차이로 분석된다. 최근까지의 연구에서도 rofecoxib는 관찰연구와 메타분석에서 모두 심혈관계 부작용을 의미있게 증가시켰지만 celecoxib는 관찰연구와 메타분석에서 심혈관계 부작용과 유의한 연관은 없었다. 결국 COX-2 억제제는 위장관 부작용을 줄이는 장점이 있기 때문에 환자의 이득/위험을 종합적으로 판단하여 사용하는 것이 필요하다.

COX-2억제제 과연필요한가?
COX-2 억제제가 심혈관에 미치는 영향II - 관찰연구와 메타분석을 중심으로
 이영호  교수 고려대안암병원 류마티스내과

Cyclooxygenase-2 (COX-2) 선택적 억제제인 rofecoxib가 심혈관계 부작용 위험을 현저히 증가시키는 것이 밝혀진 후 다른 COX-2 선택적 억제제들도 심혈관계 부작용의 위험을 증가시키는지에 대해 많은 연구가 있어왔다.

최근까지의 연구에서 COX-2 선택적 억제제와 심혈관계 위험도와의 관계는 rofecoxib의 효과와 동일하지 않았다. Rofecoxib는 관찰연구와 메타분석에서 모두 심혈관계 부작용의 의의있는 증가를 보였으나 celecoxib는 관찰연구와 메타연구에서 심혈관계 부작용을 증가시키지 않았다.

Rofecoxib와 심혈관계 부작용과의 관계는 모든 COX-2 선택적 억제제에서 공통적으로 나타나는 동일한 정도의 효과라기보다는 COX-2 선택적 억제제마다 차이가 있는 것으로 여겨진다.

COX-2 선택적 억제제 뿐만 아니라 일반 COX-2 비선택적 소염진통제들도 심혈관계 부작용을 증가 시킬 수 있다는 관찰연구 결과가 보고되어서 심혈관계 부작용은 모든 소염진통제에 해당되는 문제일 수도 있다.

COX-2 선택적 억제제는 기존 소염진통제에 비해 심각한 위장관 합병증과 부작용을 줄이는 장점이 있기 때문에 COX-2 선택적 억제제를 포함한 소염진통제 사용시 개별환자에서 소염진통제 사용에 따른 이득과 부작용등의 위험을 종합적으로 판단하여 적절히 사용하는 것이 필요하다.

국내는 셀레콕시브만 사용가능

COX-2 선택적 억제제는 소염진통제의 주 부작용인 위장관계 부작용을 줄이기 위해 개발되었다.

국내에서 rofecoxib와 celecoxib가 COX-2 선택적 억제제로 사용되어져 왔으나 COX-2 선택적 억제제가 심혈관계 부작용을 증가시킨다는 연구들이 보고되면서 COX-2 선택적 억제제 사용시 심혈관계 부작용 발생에 대해 유의해야 하는 것으로 알려져 있다.

Rofecoxib를 3년동안 사용한 환자-대조군 연구인 Adenomatous Polyp Prevention On Vioxx (APPROVe) 연구에서 rofecoxib가 심혈관계 부작용을 뚜렸하게 증가시키는 것이 밝혀지면서 rofecoxib는 2004년 9월 시장에서 자진 철수되었다.

COX-2 선택적 억제제로 국내에서 celecoxib만이 사용 가능한 상태로 rofecoxib처럼  celecoxib의  심혈관계 위험에 대한 많은 연구가 있었지만 아직 명확한 결론을 내기는 어려운 상태다.

COX-2 선택적 억제제는 소염진통제의 심각한 위장관 부작용을 줄이는 장점과 심혈관계 부작용을 증가시키는 위험이 공존하므로 이득이 위험을 상회할 때 사용하는 것이 필요한 것으로 알려져 있다.

그러나 아직 rofecoxib를 제외한 다른 COX-2 선택적 억제제의 심혈관계 부작용에 대한 효과가 뚜렷하지 않아서 현재까지 진행된 대규모의 관찰연구와 여러 연구들을 종합하여 분석한 메타연구를 중심으로 COX-2 선택적 억제제의 심혈관계 부작용에 대해 고찰하고자 한다. 

심혈관위험 높이지 않아

코호트를 이용한 COX-2 선택적 억제제의 심혈관계 부작용에 대한 관찰연구들은 rofecoxib는 일관되게 심혈관계 부작용의 위험을 증가시키지만 celecoxib는 rofecoxib와 달리 일반 소염진통제나 대조군에 비해 의미있는 심혈관계 부작용 위험을 증가시키지는 않는 결과들을 보였다.

Ray등은 378,776명을 대상으로 2년반동안 시행한 코호트연구를 통해 소염진통제사용군과 비사용군에서 심장질환의 빈도를 비교했다.

Rofecoxib 25 mg 이상 사용군에서 관상동맥심장질환의 빈도가 증가했지만(OR = 1.70, 95% CI 1.09 - 3.42), celecoxib나 다른 소염진통제사용군에서 의미있는 심장질환의 증가는 없었다.

Mamdani등은 소염진통제와 COX-2 선택적 억제제를 사용하는 166,964명의 노인을 대상으로한 코호트연구를 3년간 시행하였다. COX-2 선택적 억제제를 포함한 소염진통제 사용기간은 100~187일로 비교적 짧았으며 rofecoxib, celecoxib, naproxen, 비naproxen 소염진통제 사용군 모두에서 비사용군과 비교하여 급성심근경색증의 의험도는 증가하지 않았다 [표1].

[표1] 소염진통제와 급성심근경색증의 발병 위험도 : 관찰연구 
  

그러나 울혈성 심부전의 빈도를 조사한 연구에서는 rofecoxib 사용군에서 울혈성 심부전의 빈도가 증가했고 (OR = 1.8 , 95% CI, 1.5 ~2.2) celecoxib 사용군에서는 증가가 없었다 (OR = 1.0, 95% CI 0.8~1.3). 

일반소염진통제와 심혈관 위험 비슷

Solomon 등은 54,475명의 65세이상 노인을 대상으로 한 환자-대조군 연구를 통해 소염진통제사용에 따른 급성심근경색증의 발병빈도를 비교했다.

Rofecoxib사용군에서 celecoxib (OR = 1.24, 95% CI, 1.01~1.44) 나 대조군에 (OR = 1.14, 95% CI, 1.00~1.31) 비해 급성심근경색증의 빈도가 증가했고 rofecoxib 25mg 초과사용군에서는 rofecoxib 25mg이하 사용군보다 급성심근경색증의 빈도가 증가했다.

Graham등은 39,639명을 대상으로 한 2년간의 관찰연구에서 rofecoxib와 celecoxib 사용에 따른 급성심근경색증과 급성심장사의 위험도를 비교했다. Rofecoxib사용군에서 celecoxib사용군에 비해 심각한 관상동맥심장질환의 빈도가 증가했다(OR = 1.59, 95% CI, 1.10~2.32).

Levesque등은 113,927명의 노인을 대상으로 2년반 동안 시행한 코호트 연구에서 소염진통제와 급성심근경색증의 발병빈도를 분석했다. Rofecoxib사용은 급성심근경색증의 위험도를 증가 시켰으나 (OR = 1.24, 95% CI 1.05~1.46) celecoxib와 다른 소염진통제사용은 심근경색증의 위험도를 증가시키지 않았다.

Kimmel등은 1,718명의 급성심근경색증환자와 6,800명의 대조군을 포함한 관찰연구에서 rofecoxib와 celecoxib를 비교했다. Rofecoxib사용이 celecoxib사용에 비해 심근경색증의 빈도를 의미있게 증가시켰다 (OR = 2.72, 95% CI 1.24~5.95).

Hippisley-Cox등은 4년간 95,567명의 코호트 관찰연구에서 소염진통제 사용과 심근경색증의 빈도를 조사했다.

Rofecoxib 사용군 뿐만 아니라 (OR = 1.32, 95% CI 1.09~1.61), 일반 소염진통제인 diclofenac (OR = 1.55, 95% CI 1.39 - 1.72) 과 ibuprofen (OR = 1.24, 95% CI 1.11 - 1.39) 사용군에서도 심근경색증의 위험도가 증가했다. 관찰연구의 결과는 교란변수에 의해 영향을 받을 수 있지만 이 연구는 COX-2 선택적 억제제뿐만 아니라 일반 COX-2 비선택적 소염진통제도 심혈관계 위험도를 증가시킬 수 있다는 것을 시사한다 [표2]. 

[표2] 소염진통제와 심근경색증의 위험도 : 관찰연구 
 

고혈압발생  높이지 않아

메타연구는 같은 주제에 대한 여러 연구결과를 통합하여 분석하는 방법으로 대상수의 증가와 통계적 검정력을 향상시켜 개별연구보다 더 의미 있는 결과를 얻을 수 있는 장점이 있다.

최근까지 COX-2 선택적 억제제인 celecoxib, rofecoxib, valdecoxib와 lumiracoxib와 심혈관계 부작용에 대한 메타연구가 발표되었다. White등은 15개의 연구를 포함한 celecoxib와 심혈관계 위험도에 대한 메타분석에서 celecoxib와 일반 소염진통제나 위약군간에 심혈관계 위험도의 차이가 없음을 보였다 [그림1].

[그림1] Celecoxib와 심혈관계 부작용: 메타분석
 

Juni등은 18개의 무작위 대조군 연구를 포함한 메타분석에서 rofecoxib사용이 대조군에 비해 의의 있게 심근경색증의 위험도를 증가시킴을 보였다 (OR = 2.24, 95% CI 1.24 - 4.02) [그림2].

[그림2] Rofecoxib와 심혈관계 부작용 : 메타분석
 

흥미 있게도 년도별로 본 결과에서 2000년 초까지의 연구결과들은 rofecoxib와 심혈관계 부작용과의 연관을 보이지 않았으나 그 이후의 연구들은 rofecoxib가 심혈관계 위험을 증가시킴을 보고하였다.

2,604명을 포함한 Valdcoxib 메타분석에서 valdecoxib가 심혈관계 위험을 증가시켰으나 (OR = 2.3, 95% CI 1.1~4.7) (12),  8,000명을 포함한 다른 메타분석에서는 valdecoxib와 심혈관계 위험도증가와의 의미있는 연관은 관찰되지 않았다 .Matchaba등은 34,668명을 포함한 메타분석에서 lumiracoxib와 심혈관계 위험도와 연관이 없음을 보고하었다 [표3].

[표3] Lumiracoxib와 심근경색증 위험도 : 메타분석
 

Aw등은 COX-2 선택적 억제제와 혈압에 대한 메타분석을 시행하였다. 45,451명이 포함된 19개의 무작위 대조군 연구를 포함한 메타연구에서 celecoxib와 etoricoxib는 고혈압 발생을 증가시키지 않았으나 rofecoxib는 의의있게 고혈압발생을 증가시켰다 (OR = 2.63, 95% CI 1.42 - 4.85) [그림3].

[그림3] COX-2 선택적 억제제와 고혈압 발생 : 메타분석
 

심혈관계 부작용과 연관없어

COX-2 선택적 억제제인 rofecoxib가 심혈관계 부작용 위험을 증가시키는 것이 알려진 이후 다른 COX-2 선택적 억제제들도 심혈관계 부작용의 위험을 증가시키는지에 대해서 많은 연구가 있어왔다.

살펴 본 것처럼 COX-2 선택적 억제제와 심혈관계 위험도와의 관계는 rofecoxib의 효과와 동일하지 않았다. 

Rofecoxib에서 나타난 의의있는 심혈관계 부작용 위험도의 증가는 모든 COX-2 선택적 억제제에서 공통적으로 나타나는 동일한 효과이기 보다는 COX-2 선택적 억제제마다 정도나 효과에서 차이가 있는 것으로 여겨진다.

최근까지의 연구에서 rofecoxib는 관찰연구와 메타분석에서 모두 심혈관계 부작용의 의미있는 증가를 보였으나 celecoxib는 관찰연구와 메타연구 모두에서 심혈관계 부작용을 증가 시키지 않았다. 관찰연구나 메타연구 방법의 제한점들이 있기 때문에 COX-2 선택적 억제제와 심혈관계 부작용과의 관계에 대해 정확히 밝히기 위해서는 향후 잘 설계된 대규모의 무작위 대조군 연구가 요구된다.

COX-2 선택적 억제제뿐만 아니라 일반 COX-2 비선택적 소염진통제도 심혈관계 부작용을 증가시킬 수 있다는 연구도 있어서 심혈관계 부작용은 모든 소염진통제에 해당하는 문제일 수도 있다.

미국 식품의약청은 시판중인 모든 COX-2 선택적 억제제와 비선택적 소염진통제에 심혈관계 및 위장관계의 잠재적 위험에 대한 경고문을 복용가이드로 적용하게 2005년 4월 7일 발표하였다.

COX-2 선택적 억제제는 기존 소염진통제에 비해 심각한 위장관 합병증과 부작용을 줄이는 장점이 있기 때문에 COX-2 선택적 억제제를 포함한 소염진통제 사용시 개별환자에서 소염진통제 사용에 따른 이득과 부작용등의 위험을 종합적으로 판단하여 적절히 사용하는 것이 필요하다.